Archive for the ‘Endokrin hypertoni’ Category

Sekundär hypertoni

måndag, september 7th, 2009

Etiologi

 

Endokrinologisk hypertoni

Nefrologisk hypertoni

  • Njurartärstenos (NAS)
  • Njursvikt
  • Nefritiskt syndrom
  • Njurtumör (Reninproducerande)

 

Kardiologisk hypertoni

 

Indikationer för utredning

 

  1. Statusfynd (blåsljud mm)
  2. Labfynd (spontan hypokalemi)
  3. Specifika symptom (värmevallningar mm)
  4. Ung patient. 65% av hypertoni i åldern 18-30 år är sekundär.
  5. Patient som inte är välreglerade på tre läkemedel (resistent HT)
  6. Patient som plötsligt försämras i sin hypertoni
  7. Malign hypertoni (200/130 + ögonbottenpåverkan)

 

Utredning

 

Anamnes

Efterforska specifika symptom för diagnoserna ovan.

  • Attacker med huvudvärk, svettningar, hjärtklappning, blekhet (Feo).
  • Depression, viktuppgång, glukosintolerans (Cushing).

 

Status

Titta efter Cushingstigmata.

Auskultera  över njurartärer (NAS).

Kontrollera blodtryck i båda armarna.

Palpera pulsar i ljumskarna och ta i minst ett ben (Coarctation).

 

Kemlab

U-sticka. Elstatus. Thyrstatus. Lipidstatus. Leverstatus. CDT?

Renin, Aldosteron, beräkna AR-kvot.

dU-Kortisol x 1 och/eller dexametasontest x 1 ingår i grundutredningen, flera urinsamlingan görs vid särskild misstanke.

dU-metoxikatekolaminer (inkl metoxi-adrenalin, metoxi-noradrenalin och metoxi-tyramin) eller P-metanefriner. Om lätt stegrat men ej > dubbla övre referensområdet på urinsamlingen kan normala P-metanefriner vanligen utesluta feokromocytom. Vid särskild misstanke görs samlingar x flera.

 

Fyslab

24-tim blodtrycksmätning kan avslöja ”White coat syndrome”.

UKG är bra för värdering av hjärtfunktionen vid långvarigt urspårat blodtryck.

 

Radiologi

DT-njurartärer eller renal duplex anses vara förstahandsbehandling. Annars kan njurscint (Renogram) användas. Vid normalt Renin behöver utredning avseende NAS inte göras. Feokromocytom behöver inte vara uteslutet innan patienten genomgår kontraströntgen enligt nytt konsensus.

Gör ej DT-buk för att hita binjuretumör!

Hypertoni

måndag, september 7th, 2009

Hypertoni definieras som ett blodtryck över 140/90 mmHg.

Behandlingsmål för diabetiker 140/85 mmHg, vid mikroalbuminuri 130/80.

SPRINT-studien visade att det fanns vinster när man sänkte det systoliska blodtrycket från 140 mmHg (ena behandlingsarmen) till 120 mmHg (andra behandlingsarmen) i en population med hög kardiovaskulär dödlighet (i de flesta fall sekundärprevention) men utan diabetes eller tidigare stroke (3).

Etiologin till högt blodtryck anses multifaktoriell med stark hereditär bakgrund. Kända exogena faktorer är övervikt och hög konsumtion av koksalt. Psyko-social stress samverkar.

 

Etiologi

 

  1. Essentiell hypertoni (90%)
  2. Sekundär hypertension (10%) p.g.a:
    • Renoparenkymal sjukdom – Vanligast. (glomerulonefrit, pyelonefrit, cystnjure)
    • Renovaskulär sjukdom (njurartärstenos)
    • Coarctatio aortae
    • Endokrin sjukdom
      • Primär aldosteroidism (Mb Conn)
      • Mb Cushing
      • Hyperthyreodism
      • Feokromocytom
      • Primär hyperparathyroidism (BT påverkas ej av operation)
    • P-piller. Graviditet. Eklampsi.
    • Lakritsmissbruk
    • Sömnapnésyndrom
  3. Oro, excitation vid undersökningstillfället. Sjukhus-/ läkarskräck. Vid de flesta läkarkonsultationer för andra orsaker har patienterna förhöjt blodtryck.
  4. Smärttillstånd. Abstinens.

 

Symptom

 

Oftast helt asymptomatiskt tillstånd. Ibland trötthet, huvudvärk eller andra ospecifika symptom.

 

Utredning

 

Utredningen syftar till att kartlägga riskprofil, behov av behandling och behov av vidare utredning avseende komplikationer till hypertonisjukdomen och eventuell sekundär hypertension.

Nedanstående uppställning är ganske extensiv och kan vara bra att gå igenom vid diagnostillfället, vid kontroller därfter kan en betydligt mindre omfattande genomgång vara bättre lämpad.

 

Anamnes

Utvärdera övrig riskprofil. Rökning. Vikt. Kost. Motion. Stress.

Hereditet (hypertoni, kardiocerebrovaskulära sjukdomar, njursjukdom).

Graviditet. P-piller

Njursjukdom. Gikt. Diabetes. Hjärtinfarkt. Angina. Stroke. Claudicatio. Astma. KOL.

 

Status

AT (Längd. Vikt. BMI. Midjemått. Tecken på svikt. Cushings. Hyperlipidemi.).

Cor (FF. Galopprytm)

Pulm (Svikt)

BT (Båda armarna, ev stående också), flera höga värden behövs för diagnos.

Buk (Njurartärstenos, Binjuretumör, förstorade njurar)

Grovneurologiskt status inklusive ögonbottnar.

Perifer kärlstatus

Thyroidea.

 

Kemlab

Hb, SR, Elstatus, krea

Lipidstatus. P-glu. Thyroideastatus.

U-sticka (protein, glukos, blod).

 

Fyslab

EKG (vänsterkammarhypertrofi).

BT hos DSK x flera eller 24 tim BT-mätning

 

Diagnos

 

2 förhöjda  blodtryck efter adekvat vila med minst 2 veckors mellanrum.

 

Behandling

 

Behandlingsmål

Behandlingsmålet är ett blodtryck på max 140/90. Män tjänar mer än kvinnor på behandling. Patienter med organmanifestationer tjänar mer än oskadade patienter. Patienter med flera kardiovaskulära riskfaktorer tjänar mer på att sänka sitt tryck än de utan riskfaktorer.

 

Icke-farmakologisk behandling

7-10 mmHg kan förändras med livsstilen. Kost (Kolesterol, Salt, Mättat fett). Motion. Rökstopp. Snusstopp. Alkoholmåtta. Se även avsnittet Primärprevention. Råd och stöd för förbättrade levnadsvanor bör i allmänhet ges i 12 månader innan ställning till eventuell läkemedelsbehandling tas (1). Diskutera med patienten när läkemedelsbehandling skall sättas in.

 

Farmakologisk behandling

Tiaziddiuretika

Ex: Salures®

  • God dokumentation, billigt. Bra vid hjärtsvikt. Påverkar både morbiditet och mortalitet.
  • Olämpligt vid diabetes (glukostolerans¯) , njursvikt (rek: Impugan®), gikt.
  • Biverkningar: impotens, yrsel hypokalemi (rek: Salures K, Midamor® el. Spironolakton®).

 

ACE-hämmare

Ex: Triatec® ,Enalapril®, Capoten®, Ramipril®

Påverkar både morbiditet och mortalitet.

  • Bra vid: hög kardiell risk (t.ex. post AMI), diabetes (skyddar mot neftropati) och/eller negativ lipidbild
  • Olämpligt vid: njurartär-, aorta- och mitralisstenos, Försiktighet: njurinsufficiens
  • Biverkningar: hosta (rek: AII-blockare), hudutslag, (följ kreatinin, risk för njurskada)

 

Kalcium-antagonister

Ex: Norvasc®, Plendil®, Adalat®

  • Bra vid: obstruktivlungsjukdom, diabetes och/eller negativ lipidbild, angina pectoris.
  • Påverkar både morbiditet och mortalitet
  • Biverkningar: huvudvärk, ansiktsrodnad, obstipation, benödem, gingivahyperplasi.
  • Lerkanidipin (Zanidip) har något lägre tendens till benödem och kan testas.

 

Betablockad

Ex: Seloken®, Emconcor®, Atenolo®

  • God dokumentation, billigt. Bra vid: IHD, arytmi, kompenserad h-svikt. Påverkar både morbiditet och mortalitet.
  • Förebygger däremot stroke och total dödlighet bland patienter som är äldre än 60 år sämre än andra blodtrycksmediciner (1). Särskilt gäl­ler detta för atenolol. Är därför inte bättre än fjärdehandsval vid hypertonimedicinering (1).
  • Olämpligt vid: obstruktiv lungsjukdom, AV-block II-III, icke-selektiva betablockara kan maskera hypoglykemi vid DM1
  • Biverkningar: sömnstörningar, apati, muskeltrötthet, kalla händer och fötter, impotens

 

Angiotensin II-antagonister

Ex: Cozaar®, Atacand®, Diovan®

  • Om särskilda skäl eller kontraindikationer, Begränsad dokumentation
  • Bra vid: Överkänslighet för ACE-hämmare, hög kardiell risk, diabetes och/eller negativ lipidbild
  • Har visat sig minska mortalitet och morbiditet mer än atenolol vid vänsterkammarhypertrofi (LIFE-studien) (2).
  • Olämpligt vid: se ACE-hämmare
  • Biverkningar: = placebo

 

Alfa-1-receptorblockerare

Ex: Kredex®, Alfadil®

  • Bra vid: BPH, negativ lipidbild, behov av utredning av sekundär hypertension.
  • Biverkningar: Trötthet, postural yrsel, nästäppa
  • Påverkar inte morbiditet eller mortalitet
  • Ofta effektivt men kan ge biverkningar i form av postural yrsel.

 

Aldosteronantagonister

Ex: Spironolakton®.

  • Har ofta god tilläggseffekt vid svårbehandlad, resistent, hypertoni. Kanske pga oupptäckt hyperaldosteronism?
  • Endokrina biverkningar i form av gynekomasti kan vara begränsande.
  • Försiktighet vid nedsatt njurfunktion och i kombination med ACE-hämmare och ARB då risk för hyperkalemi.

 

Loopdiuretika

Ex: Lasix Retard®.

Har störst effekt vid njursvikt men kan användas även annars.

 

Kombinationer

Lämpliga kombinationer

  • Diuretika + Betablockerare, ACE-hämmare el. AT1-blockerare
  • Betablockerare + Kalciumantagonister

Olämpliga kombinationer

  • Verapramil (Isoptin®) eller diltiazem (Cardizem®) + betablockare p.g.a. risk för AV-block
  • Spironolakton® + ACE-hämmare eller amilorid (Midamor®) p.g.a. risk för hyperkalemi

 

Uppföljning

 

Uppföljning inom 2 månader. Därefter årligt läkarbesök och mellanliggande kontroll hos sjuksköterska

 


Komplikationer

 

Komplikationsrisken vid hypertoni ökar med ökande blodtryck, förekomst av andra riskfaktorer samt vid tecken på befintlig målorganskada, såsom kardiell vänsterkammarhypertrofi (EKG), proteinuri (urinsticka) eller ögonbottenförändringar (fundus hypertonikus).

Hjärtinfarkt. Stroke. Angina. Claudicatio. Aortaaneurysm.

Ögonskador. Njurskador.

 

Referenser

 

  1. Asplund K, Kärvinge C, Nationella riktlinjer för hjärtsjukvård 2008 – Beslutsstöd för prioriteringar, Socialstyrelsen, Editor. 2008, Edita Västra Aros.
  2. Asplund K, Kärvinge C: Socialstyrelsens riktlinjer för hjärtsjukvård – det medicinska faktadokumentet. Bergslagens grafiska AB, Lindesberg, 2004.
  3. SPRINT Reseach group – A randomized trial of intensive versus standard blood-pressure control. NEJM 2015;373.

Feokromocytom

torsdag, september 3rd, 2009

Feokromocytom (FEO) är en ovanlig, men viktig orsak till sekundär hypertoni.

Feokromocytom är en tumör som utgår från den kromafina cellinjen som bildar binjuremärgen respektive paraganglier under det sympatiska nervsystemets utveckling.

Feokromocyter har liksom ordinära kromafina celler förmåga att producera och frisätta katekolaminerna noradrenalin och adrenalin till cirkulationen i varierande mängd och med ett episodiskt till kontinuerligt tidsförlopp. Obduktionsmaterial visar på en stor andel odiagnostiserade feokromocytom. Det är därför viktigt att identifiera dessa individer då sjukdomen är ett potentiellt dödligt hot och relativt enkelt kan botas med adrenalektomi.

10% av alla feokromocytom och paragangliom är maligna. Patoanatomiskt kan man inte skilja ett benignt från ett malignt feokromocytom. Malign sjukdom definieras som spridning till lymfkörtlar (2).

 

Symptom

 

De klassiska symptomen vid feo är attacker med huvudvärk, svettningar, blekhet och hjärtklappning. I samband med detta brukar blodtrycket skena iväg. Mellan perioderna kan patienten må bra och ha i stort sett normalt blodtryck.

  1. Hypertoni. Manifest (> 50%). Paroxysmer (mindre vanligt)
  2. Huvudvärk (80%)
  3. Svettningar (67-74%)
  4. Palpitationer (62-74%)
  5. Flush och blekhet (20%)
  6. Asymptomatiska och har normalt blodtryck (10-14%)

 

Utredning

 

Anamnes

Tillhörighet till släkter med familjär förekomst av feokromocytom som von Hippel Lindau’s sjukdom, MEN II eller neurofibromatos ökar chansen för att feokromocytom skall diagnostiseras. När man hittar incidentalom måste alltid feokromocytom uteslutas, eftersom flera patientmaterial har visat på en feokromocytomförekomst på ca 5%.

 

Diagnostik

Förslag på biokemisk utredningsgång

  1. I första hand analyseras dU-Metoxykatekolaminer (kontrollera samtidigt dU-kreatinin) eller P-metanefriner. Dessa analyser anses vara likvärdiga enligt Endocrine Societys riktlinjer (1) och internationell konsensus. Vid de flesta feokromocytom är utsöndringen av katekolaminer eller dess metoxylerade metabolit förhöjda > 2-3 ggr över respektive referensvärdesgränser.
  2. Vid lätt förhöjda nivåer i urinen (< 2ggr) kontrolleras P-Metanefriner. Ett normalt fritt-plasma-metoxykatekolamin utesluter i princip diagnosen. S-kromogranin A kan vara av värde. Följande situationer beror sällan på ett falskt positivt P-metanefrinprov:
    1. Stegring av såväl normetanefrin som metanefrin.
    2. Stegring av något av värdena 3 ggr över övre normalgränsen.
  3. Klonidintest görs i tredje hand, framför allt vid inkonklusiva svar där klonidin inte hämmar katekolaminfrisättningen vid feokromocytom.
  4. För att öka chansen att fånga förhöjda urinkatekolaminnivåer hos de patienter som har attacker i låg frekvens, kan man förse patienten med urinsamlingskärl att användas under de 4 timmar som följer efter en attack.
  5. I sällsynta fall kan också dU-katekolaminerP-katekolaminer och S-kromogranin A användas men har lägre träffsäkerhet.

Alla patienter med avvikande prover bör följas upp. Ta om proverna med patienten liggande, komplettera ev med S-kromogranin A, kontrollera dU-metoxikatekolaminer om stegrade P-metanefriner och vice versa. Fundera på faktorer som kan påverka resultatet. En möjlighet kan vara ny kontroll efter 6 mån.

 

Utredning efter säkerställd diagnos

 

Radiologi

Lokalisering av feokromocytom görs i första hand med DT buk (1). Det är säkert att utföra undersökningen med kontrast utan föregående alfablockad (1).

Magnetresonanstomografi (MRT) kan användas (1)

  • Om DT är kontraindicierat (allergi mot DT-kontrast)
  • Om det är olämpligt med strålning (graviditet, barn, kända mutationer, stor strålbelastning)
  • För att upptäck skallbas- och nackparagangliom.

MIBG-scintigrafi rekommenderas i nedanstående situationer (1). Observera att upptaget påverkas negativt av sympatikomimetika, kokain, TCA, kalciumkanalsblockare och labetalol varför dessa bör vara utsatta minst 2  veckor innan undersökningen. Kontraindicerat vid graviditet.

  • Vid metastaserande feo/paragangliom där behandling med 131I-MIBI planeras
  • Ibland vid ökad risk för metastaserad sjukdom såsom stor primärtumör, extra-adrenal, multifokal eller recidiverande sjukdom

FDG-PET-DT är bäst vid känd metastaserad sjukdom för att kartlägga utbredning (1, 2). Kontraindicerat vid graviditet. Bör användas i följande situationer (2):

  • Patienter med paragangliom.
  • Patienter med paragangliom och förhöjda nivåer (över referensområdet) 3-metoxytyramin (3MT).
  • Patienter med mutation i SDHB-genen.

 

Genetisk analys

Alla patienter bör bedömas avseende behov av genetisk testning (1, 2). Se Endocrine Societys guidelines för algoritm avseende vilka prover som skall tas.

 

Preoperativ kemlab

Om inte urin- eller plasmametoxikatekolaminer är förhöjda preoperativ bör Kromogranin A kontrolleras för att kunna följas postoperativt.

 

Behandling

Preoperativt optimeras patienten med alfa-receptor-blockad med Doxazosine (Alfadil, starta med 2 mg/d och titrera upp till slutdos 32 mg/d) eller Phenoxybenzamine (Dibenylin, starta med 10 mg 2 ggr dagligen och titrera upp till slutdos 1 mg/kg/d) under 7-14 dagar samt hög-salt diet (1). Om inte alfablockad räcker kan man lägga till nifedipin eller amlodipin och som tredjehandsval propranolol eller atenolol (minst 3-4 dagar efter alfablockad). alfa-Metyl-parosine (metyrosine) kan användas tillsammans med alfablockad en kort period innan operation för att ytterligare stabilistera blodtrycket. Hänga 1-2 liter NaCl natten före operation (1).

Målet är att blodtrycket skall vara högst 130/80 mmHg (HF 60-70/min) i sittande och högre än 90 mmHg (HF 70-80/min) i stående (1).

Behandlingen av feokromocytom är kirurgisk med i första hand laparaskopisk adrenalektomi (mortalitet 1%). Öppen operation rekommenderas vid stor tumör (6 cm) och vid invasiv växt. Peroperativt undersöks den kontralateral binjuren ordentligt palpatoriskt. Partiell adrenalektomi rekommenderas om möjligt vid hereditärt feo och vid små tumörer där man redan tagit bort kontralaterala binjuren.

Postoperativt skall man hålla utkik efter de vanligaste komplikationerna hypotension, hypertension och hypoglykemi. Kräver noggranna monitorering 24-48 tim.

Följande läkemedel kan utlösa en kris och bör användas med stor försiktighet:

  • D2-agonister (Metoklopramide, klorpromazine, droperidol)
  • Betablockerare
  • Opioider
  • Tricykliska antidepressiva,  SSRI, MAO-hämmare
  • Kortison, ACTH, glukagon
  • Neuromuslära blockadmedel (Succinylcholine, tubocurarine, atracurium).

 

 

Uppföljning

 

Postoperativ uppföljning

Provtagning med urin- eller plasmametoxikatekolaminer rekommenderas 2-6 veckor postoperativt (2). Om inte dessa värden varit förhöjda preoperativt kontrolleras i stället Kromogranin A (förutsatt att det varit förhöjt preoperativt) (2).

Radiologi rekommenderas 3 mån postoperativt efter förmodat radikal kirurgi  i följande situationer (2):

  • Förhöjda u/p-metoxikatekolaminer postoperativt.
  • Normala u/p-metoxikatekolaminer preoperativt.
  • p/u-metoxikatekolaminer ej kontrollerade preoperativt.

 

Vidare uppföljning

Samtliga patienter bör följas i minst 10 år (2). Tidigare guidelines rekommenderade livslång uppföljning för alla (1). Högriskinidivider (unga patienter, genetisk sjukdom, stora tumörer, paragangliom) bör erbjudas livslång uppföljning (2).

Uppföljningen bör innefatta årlig kontroll av plasma eller urinmetanefriner (alternativt Kromogranin A om övriga prover inte varit förhöjda preoperativt) (2). Radiologi bör göras om normal biokemi preoperativt vart 1-2 år (2).

Sjukdomen kan återkomma med metastasering till kotpelaren, lungor, lever och lymfkörtlar.

Vid VHL, MEN2, NF1 eller hereditärt paragangliom kan njurcancer, medullär thyroideacancer och andra cancrar uppkomma (2).

 

Risk för ny händelse

 

Grupp/Subgrupp Risk för ny händelse inom 5 år
Totalt 10%
Tumörlokalisation
Feokromocytom 8%
Head and neck paragangliom 25%
Paragangliom övriga lokaler 18%
Ålder vid kirurgi
> 20 år 9%
< 20 år 27%
Genetiskt status
Syndrom/Genetisk sjukdom 17%
Ej Syndrom/Genetisk sjukdom 7%
Tumörstorlek
< 150 mm 10%
> 150 mm 26%

 

Referenser

 

  1. Lenders et al Guidelines on Pheochromocytoma and Paraganglioma J Clin Endocrinol Metab, June 2014, 99(6):1915–1942
  2. Plouin et al: European Society of Endocrinology Clinical practice guideline for long-term follow-up of patients operated on for a phaeochromocytoma or paraganglioma. Euro J Endocrinology (2016) 174, G1-G10.

Primär hyperaldosteronism (Aldosteronism, Mb Conn)

torsdag, september 3rd, 2009

Aldosteron och andra mineralkortikoider utövar sina fysiologiska effekter via intracellulära mineralkortikoidreceptorer i distala njurtubuli. Stimulering av mineralkortikoidreceptorn leder till en ökad reabsorption av natrium utan klorider i utbyte mot en ökad utsöndring av kalium eller vätejoner till urinen. Resultatet blir en ökad cirkulerande blodvolym samt en ökad intracellulär natriumkoncentration.

Hjärtminutvolymen ökas initialt, men senare ses en ökning av den totala perifera resistensen sannolikt beroende på en ökad effekt av pressorsubstanser med hypertoni som följd.

Den ökade utsöndringen av kalium och vätejoner leder till hypokalemi och alkalos. Via feedbacksystem kommer reninsekretionen att hämmas med låga renin- och angiotensin II-nivåer som följd.

Mineralkortikoid hypertoni kan definieras som en ofysiologiskt ökad aktivitet i aldosteronreglerade jontransportörer och kan orsakas av störningar på olika nivåer i signalkedjan.

Senare tids forskning visar att patienter med primär aldosteronism har ökad morbiditet jämfört patienter med motsvarande blodtrycksnivåer. Troligen medför sjukdomen icke-blodtrycks-orsakade negativa effekter som endast kan reverseras genom specifik behandling (peration eller MR-antagonister) (1). PA-patienter har 4-faldigt ökad risk för stroke, 6-faldigt ökad risk för hjärtinfarkt och 12-faldigt ökar risk för förmaksflimmer jämfört med kontroller matchade för ålder, kön och systoliskt respektive diastoliskt blodtryck (1).

 

Etiologi

 

Hypertoni och hypokalemi, läkemedel ej medräknat.

Primär aldosteronism, normalt-högt aldosteron och lågt (omätbart) renin

  1. Bilateral adrenal hyperplasi (BAH) 60%
  2. Aldosteronproducerande adenom (APA, Mb Conn) 35%
  3. Glukokortikoid-hämningsbar aldosteronism (Glucocorticoid remediable aldosteronism GRA) 1-3%
  4. Primär adrenal hyperplasi (PAH) <1%
  5. Binjurebarkscancer <1%

 

Pseudohyperaldosteronism, lågt aldosteron och lågt renin

  1. Cushings syndrom
  2. Förvärvade (lakritsinducerad)
  3. Syntesenzymdefekter (kongenital adrenalhyperplasi)
  4. DOC-producerande adenom
  5. Kortisolresistens
  6. Syndrome of apparent mineralcorticoid excess (SAME)
  7. Medfödda. Liddles syndrom (Hereditär njurtubulär defekt)

 

Övrig, aldosteron högt, renin normalt-högt

  1. Renovaskulär hypertoni.
  2. Malign hypertoni.
  3. Reninproducerande tumörer.

 

Symptom

 

Symtomen är sparsamma och kan relateras till graden av hypokalemi, som kan ge muskeltrötthet och i uttalade fall paralys, polyuri, och ökad arytmirisk.

Hypertoni och samtidig spontan hypokalemi skall alltid väcka misstanke om mineralkortikoid hypertoni, liksom refraktär hypertoni och ev all hypertoni <65 år. Hypokalemi förekommer dock bara i hälften av fallen.

 

Vem skall utredas?

 

Enligt Endocrine Societys uppdaterade riktlinjer 2016 (3) skall följande patienter utredas:

  • Kraftig och svårkontrollerad hypertoni
    • Kvarvarande hypertoni > 150/100 vid 3 separata tillfällen
    • Resistent hypertoni (3 separata preparat, trots det BT > 140/90).
    • Hypertoni som kräver 4 preparat för kontroll.
  • Hypertoni med assicierade misstänkta karaktäristika
    • Hypertoni och spontan eller diuretika-associerad hypokalemi
    • Hypertoni och incidentalom
    • Hypertoni och sömnapnésyndrom
    • Hypertoni och cerebrovaskulär sjukdom < 40 års ålder
  • Hypertoni och hereditär belastning
    • Hypertoni och hereditet för hypertoni i låg ålder
    • Förstagradssläktingar till patienter med primär aldosteronism

 

Utredning

 

Helst bör patienten vara medicinfri, antihypertensiv medicinering kan påverka såväl aldosteron- som renin-nivåer.

  1. Aldosteron/Renin-kvot är bästa screeningverktyget. Flera mediciner och andra faktorer påverkar kvoten, se separat PM via länk. Tolkningen beror på vilken analysmetod som används men värden > 100, mätt två gånger, med p-aldosteron > 400 pmol/L talar starkt för PA.
    • Vid spontan hypokalemi, P-renin under detektionsnivå samt P-aldosteron > 550 pmol/L behövs ingen konfirmerande test (3).
  2. Patienter med förhöjd kvot remitteras till endokrinologisk klinik för konfirmerande utredning med någon av följande:
  3. Vid säkerställd primär aldosteronism görs utredning för att påvisa huruvida produktionen beror på unilateral (APA) eller bilateral (BAH) överproduktion
    • CT-binjure
      • Patienter < 35 år med spontan hypokalemi, tydligt förhöjt aldosteron och unilateral binjuretumör med radiologiska karaktäristika som stämmer med kortikalt adenom på DT-binjure behöver inte genomgå AVS för att rekommenderas unilateral adrenalektomi.
    • Binjureven-kateterisering (AVS)
  4. Övrig utredning beroende på patientkaraktäristika
    • Genetisk testning för familär hyperaldosteronism typ 1 (GRA)
      • Diagnos innan 20 års ålder.
      • Hereditet för primär aldosteronism eller stroke vid ålder < 40 års ålder.
    • Genetisk testning för KCNJ5-mutation (familjär hyperaldosteronism typ 3)
      • Mycket unga patienter med PA.

 

 

Diagnos

 

Biokemisk enligt ovan.

 

Behandling

 

Primär aldosteronism (PA)

PA beror antingen på ett aldosteronproducerande adenom (APA, Mb Conn), bilateral hyperplasi (BAH) eller Glucocorticoid remediable aldosteronism (GRA).

Laparaskopisk adrenalektomi är förstahandsbehandling vid unilaterala hormonproducerande adenom. Preoperativt ges spironolakton och kalium. Om operation inte är aktuellt kan ett hormonproducerande adenom behandlas farmakologiskt på samma sätt som bilateral hyperplasi.

Bilateral hyperplasi behandlas i första hand farmakologiskt med MR-antagonist. Spironolakton används i dosen  50-200 mg/dag, alternativt eplerenone (Inspra®) 50-100 mg/dag. Spironolakton är bättre utvärderat och billigare medans eplerenone har färre hormonella biverkning (gynekomasti). Preparaten anses likvärdiga ur effektsynvinkel (1). Eventuellt kan amilorid i dosen 5 – 20 mg/dag läggas till. Aldosteron-synteshämmare k ACE-hämmare används också och övriga blodtryckssänkare tills adekvata blodtrycksnivåer uppnås. Operation med unilateral adrenalektomi kan övervägas i terapiresistenta fall eller vid intolerans då det visats ha viss effekt (1).

GRA behandlas med små doser kortison (dexametason eller Prednisolon, startdos 2,5-5mg)(2). Spironolakton, eplerenone, amilorid eller aldosteronesynthasehämmare kan läggas till som kortisonsparare.

 

Referenser

 

  1. Strowasser M: Update in primary aldosteronism. J Clin Endocinol Metoab, October 2009, 94(10):3623-3630.
  2. Funder et al. Management of Patients with Primary Aldosteronism J Clin Endocrinol Metab, September 2008, 93(9):3266–3281
  3. Funder et al. The Management of Primary Aldosteronism. JCEM 2016 101:5(1889-1916).

Hyperkortisolism (Cushings syndrom)

torsdag, september 3rd, 2009

Den vanligaste orsaken till kliniskt kortisolöverskott är behandling med glukokortikoider, enstaka gånger via ökad resorption av lokalt använda glukokortikoider eller som ett factitiatillstånd.

Hyperkortisolism vid det egentliga Cushingsyndromet kan vara ACTH-beroende eller ACTH-oberoende.

 

Etiologi

 

ACTH-beroende (90%)

  1. Morbus Cushing. ACTH-producerande hypofysadenom. Vanligast (vuxna 80%, barn 40%)
  2. Ektopisk ACTH/CRH-produktion (vuxna 5%).
    • Från carcinoid belägen i lunga, tymus eller pankreas.
    • Från småcellig lungcancer/oatcellcancer
    • I övrigt finns en stor mängd lokalisationer för ektopisk ACTH-produktion inklusive pankreas, binjurar (feokromocytom), tyreoidea (medullär tyreoideacancer), ovarier, prostata, bröst och annat.

 

Icke-ACTH-beroende (10%)

  1. Kortisolproducerande binjurebarktumörer (vuxna 15%, barn 60%)
    • Benigna adenom i binjurebark (vanligast av de två)
    • Binjurebarkcancer
  2. Ovanliga former inkluderar
    • Primär pigmenterad nodulär binjuresjukdom
    • Massiv makronodulär binjuresjukdom inklusive makronodulär binjuresjukdom orsakat av ektopiska receptorer i binjurarna i första hand för GIP som ger en födoämnesassocierad Cushingbild.

 

Symptom

 

De mest sensitiva och tidiga tecknen på Cushingsyndrom är ansiktsrundningen, den fjuniga behåringen i ansiktet, den allmänna plufsigheten beroende på vätskeretentionstendens i kombination med fettansättningen centralt på kroppen och supraklavikulärt.

 

  1. Centripetal fetma. Fettackumulationen kan förutom centralt även finnas supraklavikulärt, retroorbitalt (med exoftalmus som följd), i ansiktet, ”månansikte” och dorsocervikalt, ”buffalo hump”.
  2. Pletora (ökad ansiktsfärg).
  3. Hirsutism
  4. Akne
  5. Blåmärken associerat med förlust av subkutan vävnad. Patienten får ofta blåmärken efter minimalt trauma. Man ser även hudatrofi med tunn hud typiskt över handryggen.
  6. Abdominella striae. Typiska rödvioletta striae i huden ses framför allt hos yngre patienter. Dessa striae är oftast bredare än de vita/ljusröda striae som kan ses i samband med graviditet eller snabb viktuppgång
  7. Muskelsvaghet. Typiskt lokaliserat proximalt i armar och lår. Kan yttra sig i svårigheter att gå i trapp eller stiga upp från stol.
  8. Osteoporos
  9. Hypertoni
  10. Menstruationsstörningar
  11. Impotens
  12. Glukosintolerans (eventuellt diabetes mellitus)
  13. Psykiska besvär. Mycket vanligt och förmodligen underskattat. Inkluderar förändringar i sinnesstämning och kognitiva störningar. Djupa depressioner förekommer.

 

Diffdiagnoser

 

Lätt till måttligt ökade kortisolnivåer kan ses vid ”pseudocushingsyndrom”.

Tillstånd som kan ha vissa delar av Cushingsyndromet

  • Graviditet
  • Depression och andra psykiatriska sjukdomar
  • Alkoholberoende
  • Kortisolresistens
  • Morbid obesitas
  • Dåligt kontrollerad diabetes mellitus
  • Psykisk stress

Tillstånd som vanligen inte har några delar av Cushingsyndromet

  • Stress (sjukhusvistelse, kirurgi, smärta)
  • Malnutrition, anorexia neurosa
  • Svår kronisk sjukdom
  • Hypothalamisk amennoré
  • CBG-stegring (påverkan endast S-kortisol, ej salivkortisol eller dygnssamling).

 

Utredning

 

Har patiente Cushings syndrom?

  1. Som screeningtest rekommenderas någon av följande (2):
    1. dU-Kortisol. Minst 2 dygnsmängder urin bör tas bland annat beroende på ibland cyklisk aktivitet i de ACTH/kortisolbildande tumörerna. Typiskt är kortisolnivåerna klart förhöjda i urinen, ofta över 1000 nmol/dygn.
      • Kan var svårtolkat vid svår njursvikt.
      • Kan vara för okänsligt vid mild Cushing (ex vid incidentalom).
    2. Dexametasontest 1 mg finns beskrivet i PM för Kemlab. S-kortisol < 50 nmol/l talar starkt emot hyperkortisolism. Vid lågdos hämmas ej kortisolproduktionen vid Cushings sjukdom (ACTH-producerande hypofysadenom). Vid högdos dexametasontest hämmas ACTH- och Kortisolproduktionen vid Cushings sjukdom. Detta beror på att tumörcellerna i hypofysen är såpass diffrentierade att de svarar på högdos dexametason men inte lågdos.
      • Rekommenderas ej om patienten behandlas med mediciner som påverkar nedbrytningen av dexametason (vissa antiepileptika såsom karbamazepin och fenofibrat).
      • Rekommenderas ej vid östrogenbehandling eller vid graviditet (risk för falskt positivt svar pga höga CBG-nivåer).
      • Rekommenderas ej heller vid misstanke om cyklisk Cushing pga risk för falskt negativt resultat.
    3. Salivkortisol kl 23:00. 2 st prover bör kontrolleras. Påverkas ej av CBG-nivåerna men provtagningsförfarandet kan vara krångligt.

Vid positivt screeningtest trots avsaknad av felkällor görs en eller båda av de andra, beakta felkällor. Vid fortsatta svårigheter att säkerställa diagnosen kan följande provtagningar användas:

  1. 2 mg Dexametasonhämningstestet av somliga, ibland förstärkt med CRH.
  2. Ett alternativ till salivkortisol kan vara en kortisolkurva inkl nattvärden där låga värden (< 50 nmol/l, specificitet dock endast 20%, < 140 nmol/l, specificitet 87%) kl 23 (sovande, provet måste tas inom 10-15 min efter pat vaknar) och tydlig dynamik talar emot Cushings syndrom. I en population med hög sannolikhet för Cushing ökar sovande värden > 50 nmol/l eller vakna värden > 207 nmol/l sannolikheten för Cushing. I en lågriskpopulation kan sovande värden < 50 nmol/l användas för att utesluta sjukdom. Enligt andra författare anses värde > 200 mol/l tala för Cushings syndrom (3).

 

Vid säkerställt Cushings syndrom görs nivådiagnostik

  1. Kontroll av ACTH (minst 2 värden! mycket låga värden kan vid enstaka tillfällen påträffas trots Mb Cushing)
    1. Supprimerade värden (< 1 pmol/l) talar för binjureorsakad Cushing (överväg makronodulär hyperplasi). Nästa steg blir DT binjurar.
    2. Normala eller höga värden talar för hypofysär Cushing eller ektopisk Cushing.Förslag till hur man skiljer dessa enl Williams (3):
      1. MRT hypofys med påvisbart adenom talar för Mb Cushing. 
      2. Högdos dexametasonhämningstest (2 mg var 6:e tim i 48 tim) med en 50% kortisolsuppression talar för Mb Cushing (3). Om lågdos dexametasonhämningstest redan påvisat en 50% minskning av S-kortisol tillför inte högdostestet någonting (3).
      3. CRH-stimuleringstest med > 50% ökning av S-kortisol och en ökning av ACTH > 100% talar för Mb Cushing (utesluter i stort sett ektopisk ACTH-produktion). 10% av patienterna med Mb Cushing svarar inte på CRH.
      4. Normalt kalium och bikarbonat talar för Mb Cushing. Hypokalemisk alkalos förkommer i 95% av fallen av ektopisk ACTH-produktion men i mindre än 10% av fallen med Mb Cushing (3).
    3. Vid inkonklusiv bild trots ovanstående görs Sinus petrosus-kateterierisering.
    4. Vid misstänkt ektopisk ACTH-produktion görs i första hand DT-thorax/buk. Vid negativ DT kan octreotid-scint ibland avslöja tumören.

Diagnos

 

Biokemisk enligt ovan.

 

Behandling

 

Nedanstående avser behandling av binjuretumör och allmän hantering. För centralt cushings syndrom (Mb Cushing) se särskilt PM.

 

Kurativ terapi

I första hand avlägsnas ACTH/kortisolproducerande tumör. Om binjuretumören är < 4 cm stor är den oftast benign.

Efter kirurgi kan det ta månader (vanligen minst 6 mån) till år innan den andra binjuren hämtar sig (ibland aldrig). Substituten med hydrokortison bör ges (15-20 mg/dag) tills den endogena produktionen är säkerställd. En strategi är att mäta S-kortisol kl 08:00 med 3-månadersintervall. Så länge värdet är < 2oo mol/l bör substituten fortgå. Vid värden > 500 mol/l kan substitutionen trappas ut och vid värden 200-500 mol/l kan det vara aktuellt med ITT.

 

Farmakologisk terapi

Metyrapone eller Ketokonazol kan ges symptomatisk inför operation eller som behandling om inte annan är möjlig.

  • Metyrapone (Metopirone 250 mg) inhiberar 11B-hydroxylas. Dosbehovet avgörs av S-kortisol och dU-kortisol-mätningar. Målen är att S-kortisol skall ligga kring 300 mol/l under dagen eller urinsamlingar med normalt resultat (3). Doser från 250 mg x 2 till 1,5 g x 4 kan behövas (3). Högst doser behövs vid ektopisk ACTH-produktion och lägst dosen behövs vid binjureadenom. Illamående är en vanlig biverkan och kan minskas (om den inte beror på kortisolsvikt) med att man tar tabletten tillsammans med mjölk.
  • Ketokonazol (200 mg) blockerar ett flertal enzym i steroidsyntesen. För adekvat effekt krävs vanligen doser från 400 till 1600 mg dagligen (3). Man ser ofta påverkan på leverenzymerna men så länge dessa inte är högre än 3 ggr över övre referensområdet kan behandlingen fortgå.
  • Mitotane (Lysodren 500 mg) är en adrenolytisk medicin som orsakar binjureatrofi och neuroser. Pga sin toxicitet används den framför allt vid binjurecancer. Doser upp till 5 g/dag kan behöva användas (3). Eftersom den även påverkar produktionen av mineralokortikoid kan såväl Florinef som Hydrokortison behöva ges. Vanliga biverkningar är trötthet, hudutslag, neurotoxicitet och GI-biverkningar.
  • Mifepristone (Mifegyn 200 mg) är en glukokortikoidreceptorantagonist som kan förbättra diabetesläget vid Cushings syndrom (3). Däremot kan man inte monitorers patienterna biokemiskt under behandling.

 

Övrig terapi

Bilateral adrenalektomi kan bli nödvändig för att undvika livshotande komplikationer innan bakomliggande tumör identifierats vid ektopisk ACTH-produktion.  

 

Patienter med endogen kortisolöverproduktion har hög risk för osteoporos och benspecifik behandling kan övervägas.

 

Referenser

 

  1. Fureman H, Undervisning, G. Norrman, Editor. 2009: Östersund.
  2. Endocrine Society: The diagnosis of Cushings Syndrome. 2008.
  3. Melmed: Williams Endocrinology. 2015.