Archive for the ‘Hereditära endokrina tillstånd’ Category

Medfödda metabola sjukdomar

fredag, oktober 22nd, 2010

Medfödda metabola sjukdomar är monogent ärvda sjukdomar som resulterar i en defekt i någon av funktionerna i kroppens metabolism. Patientgrupperna sköts i Lund, Göteborg, Stockholm, Uppsala och Umeå, speciallaboratorier finns på Karolinska och Sahlgrenska. Allt fler patienter med metabola sjukdomar når vuxen ålder. Graviditet hos dessa patienter kräver särskilt omhändertagande.


Fenolketonuri (PKU)


Nyföddhetsscreening i Sverige sedan 1965. I Sverige har sammanlagt c:a 300 barn diagnostiserats med PKU (1). PKU beror på en defekt i enzymet fenylalaninhydroxylas, vilket leder till oförmåga att omvandla aminosyran fenylalanin till tyrosin. De symtpom som utvecklas beror dels på toxiska nivåer av fenylalanin, dels tyrosinbrist. Obehandlad får patienten en successivt uttalad mental retardation med epilepsi och autistiska drag.

Behandlingen består av diet med begränsat intag av naturligt protein (för att undvika intag av fenylalanin) och samtidigt tillskott av övriga aminosyror. Dieten bör hållas livslångt. Kosten kan beskrivas som en vegankost utan bönor och ärtor. För en grupp individer är behandling med tetrahydrobiopterin (vätedonator för fenylalaninhydroxylasreaktionen) ett behandlingsalternativ eller ett komplement till dietbehandlingen (1).


Organiska acidurier


Samlingsnamn för sjukdomar som drabbar omsättningen av aminosyror. De vanligaste sjukdomarna är ”maple syrup urine disease” (MSUD), isovaleriansyraemi (IVA), propionsyraemi (PA) och meylmalonasyraemi (MMA).  Vanligen insjuknar patienten neonatalt med fulminant intoxikation. Vissa tillstånd ger en speciell lukt: lönnsirap vid MSUD och fotsvett vid IVA. Kan också diagnostiseras hos lite större barn eller vuxna pga neurologiska symptom, acidos och/eller psykomotorisk utvecklingsförsening. Episodisk intensiv huvudvärk kan förekomma som enda symptom.

Diagnosen ställs genom analys av organiska syror i urinprov kompletterat med analys av aminosryror eller acylkarnitiner i plasma (1).

I den akuta situationen är snabbt insatt behandling med glukosinfusion avgörande (1). Vissa patienter med MMA kan behandlas med stora doser B12. Den långsiktiga behandlingen består av diet med minskat intag av naturligt protein. Behandling med karnitin (binder toxiska metaboliter) är viktigt.


Ureacykeldefekter


Ureacykelns uppgift är att oskadliggöra och utsöndra ämnen såsom Urea. Den vanligaste defekten är OTC-brist som är en X-bunden sjukdom som hos pojkar leder till akut insjuknande med hyperammonemi och död under de första levnadsdygnen. En kvinna med OTC-brist kan vara symptomfri, ha svår sjukdom eller alla grader därimellan. Det föds 1-2 pojkar med OTC-brist per år i Sverige.

Flickorna skall behandlas med kvävebeindande natriumbensoat eller fenylbutyrat och diet eftersom de annars riskerar att insjukna akut i samband med infektion eller fysisk stress.


Betaoxidationsdefekter


Fettsyror metaboliseras till acetylkoenzym A genom betaoxidationen i mitokondrien. Betaoxidationsdefekter beror på nedsatt funktion i något av dessa enzymsystem. Till gruppen räknas också defekter i transporten av fettsyror in i mitokondrien med hjälp av karnitin. Dessa patienter löper högre risk att utvekckla hypoglykemi, lever och muskelpåverkan och kan få hjärtpåverkan i form av kardiomyopati eller arytmier. I samband med ökat energibehov, tex vid infektioner, får patienten akut energibrist och ackumulation av toxiska aceylkarnitiner.

Betaoxidationsdefekt skall misstänkas vid symtpomkombinationen hypoglykemi, leverpåvekna, muskelsmärta och muskelsvaghet. Rabdomyolys är inte ovanligt. Analys avacylkarnitiner i plasma ger ofta diagnosen.

Behandlingen består av undvikande av svält och kontinuerlig tilförsel av mat nattetid. Kosten bör innehålla låg andel fett, < 20%. med tillskott av essentiella fettsyror. I samband med akut metobol kris måste patienten får glukosdropp.


Mitokondriella sjukdomar


Incidensen är c:a 1:5000, vilket betyder att det årligen föds c:a 20 barn med rubbningen. Patienterna kan vara svåra att känna igen. Det är typiskt att patienterna får symptom från organ som inte hör ihop, exempelvis lever och hjärna, men symptom kan komma från vilket organ som helst. Det är vanligast med neurologiska symptom och påverkan på syn och hörsel följt av påverkan på hjärtmuskel, skelettmuskel, lever, endokrina orga, tarmmotorik och benmärg. En del patienter kan få akut energibrist med medvetslöshet eller fokala symptom.

Diagnostiken baseras på symptombild, där funktionen i den mitokondriella andningskedjan mäts i prov från skelettmuskel och kompletteras med histokemi. Diagnosen verifieras genom mutationsanalys. Behandlingsmöjligheter är begränsade, ketogen kost och behandling med kofaktorer provas.


Lysosomala inlagringssjukdomar


I lysosomerna bryts stora strukturmolekyler ner för att återanvändas till nya makromolekyler eller metaboliseras. Majoriteten av sjukdomarna ger symptom i barnaåren. Oftast ses ett långsam progredierande förloppmed successivt tillkomst av symptom. Alla sjukdomar domineras inte av symptom från CNS utan ger andra organmanifestationer såsom förstorad lever elelr mjälte eller skelettförändringar. Den X-bundet nedärvda Fabrys sjukdom kan vara odiagnostiserad upp i vuxen ålder. Sjukdomen ger inlagringar i kärlväggar och patienterna drabbas ofta av njursvikt och stroke eller hjärtsymptom.

Stamnellsterapi med benmärgstransplantation har god effekt för flera av tillstånden. Biosyntetiskt enzym kan i andra fall ges som intravenös infusion var 14:e dag.


Peroxisomala sjukdomar


I peroxisomen sker bla syntesen av kolesterol och gallsyror och nedbrytning av sammansatta och mycket långkedjiga fettsyror. Defekter i peroxisomen ger medfödda förändringar av utseendet och hjärnan samt i olika organ. Den X-bundet ärftliga sjukdomen adrenoleukodystrofi (ALD), orsakas av en defekt i nedbrytningen av mycket långkedjiga fettsyror. Den kan ge svår sjukdom med symptomdebut i 5-7-årsåldern hos drabbade pojkar. De får koncentrationssvårigheter varefter neurologisk symptom tillkommer. Därefter följer en snabbt progredierande hjärnskada. Majoriteten har också binjurebarkssvikt. Med stammcellstransplantation tidigt kan förloppet bromsas upp.


Referenser


  1. Nordenström A et al: Medfödda metabola sjukdomar – Ovanliga, men ändå vanliga. Läkartidningen nr 42 2010 volym 107.

Multipel endokrin neoplasi (MEN)

fredag, september 4th, 2009

MEN 1

 

MEN 2A

 

Orsakas av mutation på proto-onkogenen RET på kromosom 10, vanligen i kodon 634. Världens största kända familj har ursprung i Småland.  

 

Symptom          

Endokrina manifestationer

  1. Medullär thyroideacancer (95%)
  2. Feokromocytom (50%)
  3. Primär hyperparatyroidism

 

Diagnos             

Gentest. 2 positiva prov krävs för säker diagnos. Vid känd diagnos i familjen rekommenderas gentest vid 5 års ålder.

 

Behandling      

Total thyroidektomi rekommenderas profylaktiskt pga den höga risken för tumörutveckling (95%). De som inte vill opereras följs med pentagastrinstimulerad kalcitoninfrisättning minst en gång per år.

Hos individer som är anlagsbärare eller som har manifest MEN 2A eller 2B bör urinkatekolaminer analyseras årligen.

 

MEN 2B      

 

Orsakas av mutation proto-onkogenen RET på kromosom 10, företrädelsevis i exon 16, kodon 918.

 

Symptom          

Endokrina manifestationer

  1. Medullär thyroideacancer
  2. Feokromocytom
  3. Ganglioneurom

 

Icke-endokrina manifestationer

  1. Marfanoida drag

 

Diagnos och behandling avseende medullär thyroideacancer och feokromocytom är den samma som vid MEN 2A, se ovan.

 

Lokala rutiner Jönköping

Patienter aktuella för MEN-screening utreds inte lokalt utan remiss skickas till Labpatologi Cytologi genetik, klinisk genetisk regionmottagning, Linköping. Under fråga skrivs MEN-utredning. Specialistvårdsremiss bifogas på sedvanligt sätt.

Autoimmunt polyglandulärt syndrom (APS)

fredag, september 4th, 2009

Förekommer hos c:a 50% av patienterna med Mb Addison.

 

APS I

 

Autoimmun autosomalt recessiv systemsjukdom med monogen bakgrund, defekten är belägen på den sk AIRE-genen. Denna anses ha med sorteringen av T-celler i thymus att göra och vid defekt gen tillåts sannolikt endoaktiva T-celler att läcka ut i systemet (2). Tillhör det finska sjukdomsarvet.

 

Symptom

Vanligen kommer manifestationer av sjukdomen tidigt med mucocutan candiasis, hypoparatyroidism och Addison från barndomen. Sällsynt med debut i vuxen ålder.

 

Endokrina manifestationer

  1. Mb Addison
  2. Hypoparatyeoidism
  3. Hypotyreos
  4. Gonadinsufficiens
  5. Diabetes mellitus typ I
  6. Atrofisk gastrit (parietalcellsatrofi)

 

Icke-endokrina manifestationer

  1. Kronisk mukokutan candidainfektion
  2. Alopeci
  3. Kronisk aktiv hepatit (KAH)
  4. Malabsorbtion
  5. Periodisk hypokalemi
  6. Vitiligo (20%)
  7. Keratopati
  8. Emaljdefekter
  9. Trumhinneförkalkningar
  10. Nageldystrofi
  11. Hypertoni

 

Diagnos

Antikroppsanalys är ett sätt att sätta diagnosen. Antikroppar mot omega-interferon är starkt kopplade till APS I, nästan alla patienter har dem och i stort sett inga har. Kan skickas för analys till Bergen (2). Mutationsanalys är värdefull när antikroppar helt saknas och misstanken om APS I är starkt.

 

Exempel på enzymer som är antigen vid APS I (1) 

Mb Addison SCC, 17-hydroxylas, 21-hydroxylas
Tarm Tryptofanhydroxylas
Kronisk autoimmun hepatit CYP1A2, aromatiskt aminosyradekarboxylas
Vitiligo SOX 10
Alopeci Tyrosinhydroxylas
Diabetes mellitus typ 1 GAD 65

 


APS II

 

Autosomalt dominant ärftlig åkomma med inkomplett penetrans. HLA-association (2). Patienter med trisomi 21 har ökad risk.

 

Symptom

Endokrina manifestationer

  1. Mb Addison (40%)
  2. Autoimmun sköldkörtelsjukdom (70%)
  3. Diabetes mellitus typ I (40%)
  4. Autoimmun gastrit (10%)
  5. Gonadsvikt (5%)

 

Icke-endokrina manifestationer

  1. Vitiligo (5%)
  2. Alopeci (1%)

 

Diagnos

Om förekomst av 2 av de ovanstående tillstånden kan man sätta diagnosen APS II.

 

Referenser

 

  1. Werner S: Endokrinologi. 2 ed. Liber, Ljubljana, 2007.
  2. Karlsson A, Aktuellt om autoimmun sjukdom och autoimmunitet, G. Norrman, Editor. 2009: Gävle.

Hemokromatos

torsdag, september 3rd, 2009

Autosomalt recessivt ärftlig sjukdom. En mutation i HFE-genen leder till att transferrinreceptorn blir mer aktiv och kan binda till mer transferrin, vilket leder till ökat upptag av järn från tarmen. Järnet lagras framför allt i lever men ger också  skador i leder, endokrina pankreas, hypofys, testiklar och hjärtats retledningssystem.

 

ICD10                

 

Rubbningar i järnomsättningen E83.1.

 

Symptom          

 

Vanligast hos män (9:1) pga kvinnornas naturliga järnförluster.

  • Ökad hudpigmentering.
  • Ledbesvär (30%), ffa MCP II och III.
  • Leverskada (20% har cirrhos vid diagnos).
  • Diabetes mellitus (10%). Bronsdiabetes!
  • Nedsatt libido (10% av männen)
  • Hjärtsjukdom såsom arytmi och kardiomyopati (ovanligt). 

 

Utredning         

 

Anamnes

Inkl hereditet och status.

 

Kemlab

  1. Blodstatus, Elstatus, Leverstatus, Järnstatus (S-fe, Ferritin, Transferrin), B-glu, HbA1c. Ta flera järnstatus med några veckors mellanrum. Fasteprover är viktigt (1)!
  2. CDT på misstanke.
  3. Gentest HFE-diagnostik.

 

Fyslab

EKG.

 

Patologi

Leverbiopsi bör göras om ferritin är högre än 900 μg/l eller om diagnosen är oklar (2). Om ferritin > 900 μg/l föreligger risk för att patienten utvecklat cirrhos vilket har prognostiskt betydelse.

 

Diagnos             

 

Transferrinmättnad > 50% för kvinnor och > 60% för män tillsammans med förhöjt feritin (>200 μg/l) föranleder ytterligare utredning (1). Diagnostik med gentest räcker oftas (2). HFE-diagnostik skall då visa C282Y+/+, sensitivitet 80% (1). Leverbiopsi enligt ovan vid oklar diagnostik (2).

 

Diffdiagnoser  

 

Alkholism. Inflammatoriska leversjukdomar. Porphyria cutanea tarda (PCT). Sekundär hemokromatos (blodtransfusioner).

 

Analys Asymptomatisk genetisk Symptomatisk genetisk Heterozygot genetisk Alkhol Porphyria cutanea tarda
S-Fe (mmol/l) > 30 > 36 20-40 10-40 20-40
Transferrinmättnad (%) > 55 > 55 Normal / > 50 20-60 20-60
S-Ferritin (μg/l) 200-900 >900 <500 20-1000 100-1000
S-ALAT (μkat/l) Normalt > 0,8 Normalt Normalt / >0,8 Vanl > 0,8
Leverjärn (mg/g torrvikt) 2-4 6-18 0,3-2 0.3-2 0,3-3
HFE C282Y +/+ +/+ +/- -/- -/(+)

 

Behandling      

 

Venesectio. Starta med intensivbehandling, 450 ml / vecka. Med denna metod tar man bort c:a 1 g järn på 4 tappningar. De flesta patienterna har c:a 5-10 g järn upplagrat i kroppen. Behandlingen avslutas när ferritinvärden är < 30-50 μg/l. Patienten får därefter underhållsbehandling med fyra tappningar / år för kvinnor och sex tappningar / år för män.

 

Släktutredning bör erbjudas. Förstagradssläktingar (syskon, föräldrar och barn) får själva söka för provtagning.  

 

Referenser

 

  1. Hunskår S, Hovelius B: Allmänmedicin. 2 ed. Studentlitteratur, 2007.
  2. Asplund K, Berglund G, Lindgren S, Lindholm N: Med. 3 ed. Liber, Stockholm, 2002.