Archive for the ‘Binjurar’ Category

Kortisonbehandling

tisdag, september 13th, 2016

 

Följande tabell beskriver kortisonbehandling och jämför olika perorala preparat.

Preparat
Läkemedel
Anti-
inflammatorisk ef-
fekt
Mineralkortikoid
effekt
Ekvivalent
glukokortikoid-
dosa i mg
Halveringstidb
Hydrokortison
(kortisol)
Hydrokortison
Solu-Cortef
1
Jac
20
K
Kortisonacetat
Kortisonacetat (lic)
0,8
Jac
25
K
Prednisolon
Prednisolon
3
Jac
5
I
Metylprednisolon
Solu-Medrol
5
Jac
4
L
Betametason
Betapred
25
Nej
0,6
L
Dexametason
Deltison
25
Nej
0,75
L
a. Dessa ekvivalenta doser är baserade på äldre osäkra in vitro-modeller på den antiinflammatoriska effekten och återspeglar inte den metabola effekten mellan steroider.
b. ”Biologisk halveringstid”: K = kort (8–12 timmar), I = intermediär (12–36 timmar), L = lång (36–72 timmar).
c. Mineralkortikoid effekt är dosrelaterad.

Referenser

  1. Läkemedelsboken. 2016.

Incidentalom

torsdag, september 3rd, 2009

Påvisas i 0,5-4% av fallen vid DT-undersökningar av buken (2). Obduktionsstudier har visat att 10% av befolkningen har adenom ≥2 mm i diameter (1). Överrepresenterade hos patienter med MEN-1, MEN-2, diabetes, obesitas och hypertension.

Övervägande andelen av incidentalomen utgörs av benigna icke hormonproducerande förändringar (70-94%). Vidare förekommer hyperplasi, myelolipos, cystor, lipon och intraadrenal förkalkning. Metastaser, framför allt från lunga, bröst och malignt melanom förekommer. Av tumör med storlek > 4 cm i diameter är 10% maligna och vid storlek > 5 cm är 75-100% maligna. Cancer i ett incidentalom med storlek < 2,5 cm har hittils inte beskrivits (1). Av hormonproducerande incidentalom utgörs 10% av Feokromocytom, minst lika vanligt är manifest Cushing och subklinisk kortisolöverproduktion.

Binjuretumör vid kontroll av malign sjukdom omfattas ej av begreppet incidentalom (2).

Sedan 2015 finns nationella riktlinjer för handläggning av incidentalom (nationella nätverksgruppen för endokrina buktumörer). 2016 kom europeiska guidelines (4). Nedanstående rubriker är baserade på dessa riktlinjer (3) med visst internationellt inslag (4). Följande algoritm kan användas med fördel (3):

 

incidentalom

 

Primärutredning

 

Utredning bör göras av endokrinolog.

I remissen till endokrinolog bör blodtryck, läkemedel, symptom, statusfynd (avseende hyperkortisolism och feokromocytom) framgå (2).

Blodtrycksmätning och urinprovtagning (ej decadronhämningsttest) kan genomföras innan remissen avgår.

 

Anamnes

Tas med avseende på malignitet (bröst, hud, genitalia, tarm och lunga), hormonstörning och hypertoni.

 

Kemlab

  1. Na, K, kreatinin
  2. dU-Katekolaminer + dU-metoxykatekolaminer eller P-Metanefriner.
  3. Dexametasonhämningstest (P-ACTH + P-kortisol kl 8:00. 1 mg dexametason kl 23:00. P-kortisol kl 8:00 påföljande morgon).
    • Svensk konsensus (2):
      • Hämning till P-kortisol < 70 nmol/L utesluter endogen hyperkortisolism.
    • Brittiska guidelines (4):
      • Hämning till P-kortisol < 50 nmol/L utesluter endogen hyperkortisolism.
      • Värden 51-138 nmol/L skall betraktas som ”möjlig hyperkortisolism”.  I dessa fall rekommenderas screening avseende hypertoni, diabetes och osteporos. Vidare utredning avseende hyperkortisolism kan behövas.
      • Värden > 138 nmol/L talar starkt för endogen hyperkortisolism. Supprimerat ACTH bekräftar den endogena överproduktionen.
  4. Vid hypertoni eller hypokalemi kontrolleras Aldosteron/Renin-kvot (ARR) om pat kan bli föremål för specifik terapi (3).
  5. DHEAS och testosteron kontrolleras vid tecken till hirsutism/virilisering (2).

 

Radiologi

  1. Binjureinriktad CT eller MRT med ”chemical shift–teknik” inom 2 månader utförs om:
    • Binjureförändringen vid upptäckten inte kan karakteriseras som benign (lipidrikt adenom,tunnväggig cysta, myelolipom eller oförändrad storlek under 6 månader)
    • Binjureförändringen är upptäckt i samband med ultraljud eller MRT utan chemical shiftteknik
  2. Binjureinriktad CT utförs med attenueringsmätning utan i.v. kontrastmedel. Om > 10 HU i nativ fas kan komplettering med i.v. kontrastmedel för washout-beräkning övervägas. DT med iv kontrast görs inkl fördröjd (15 min) scanning:
    • Absolut ”wash-out ≥ 60% och relativ ”wash-out ≥ 50%: talar för benignt adenom.
    • Absolut ”wash-out < 50% och relativ ”wash-out < 40%: indikerar malignitet.
    • Absolut ”wash-out ≥ 50% men < 60% och relativ ”wash-out” ≥ 40% men ≤ 50%: inkonklusivt.
  3. Om status, anamnes, biokemi eller radiologi ger misstanke om malignitet eller hormonöverproduktion utförs verifierande utredning enligt gängse rutiner, inklusive stadievärdering vid extra-adrenal malign sjukdom

 

Patologi

Vid metastasmisstanke utan känd primärtumör kan nålbiopsi av incidentalomet övervägas, men utför i så fall först efter det att feokromocytom uteslutits.

 

Fortsatt handläggning

 

Beroende på fynd vid primärutredningen kan följande bli aktuellt

 

Kirurgi (3)

Adrenalektomi rekommenderas vid:

  • Hormonproducerande tumör
  • Misstanke om malignitet
    • Tumördiameter ≥ 4 cm. Undantag: radiologiska fynd som är typiska för benign lesion (t.ex. lipidrika adenom, tunnväggig cysta eller myelolipom)
    • Malignitetsmisstänkta radiologiska fynd, dvs. signifikant storleksökning (≥ 20% och i absoluta tal ≥ 5 mm) under ≤ 6 månader, oskarp avgränsning mot omgivningen eller oregelbunden attenuering.

Adrenalektomi kan övervägas vid:

  • Subkliniskt Cushingsyndrom efter individuell värdering av ev. associerade sjukdomar (diabetes, hypertoni, obesitas, osteoporos)
  • Binjuremetastas när noggrann stadieindelning av tumörsjukdomen, vanligen med FDGPET/CT, inte har påvisat spridning till andra lokaler

 

Radiologisk kontroll av incidentalom som inte opereras (2)

 

  1. Uppföljning med CT/MRT är inte nödvändigt för små adenom definierat som:
    • Välavgränsad lesion med homogen intern struktur och diameter < 4 cm OCH
      • attenuering < 10 HU vid CT (lipidrikt adenom), ELLER
      • attenuering utan i.v. kontrastmedel > 10 HU och absolut washout ≥ 60 %, ELLER
      • tydlig signalreduktion i-fas/ur-fas med chemical shift-teknik vid MRT (= lipidrik adenom)
  2. Uppföljning 6 månader efter upptäckt bör göras med CT utan i.v. kontrastmedel eller MRT för bedömning av storlek, avgränsning och intern struktur vid:
    • attenuering > 10 HU och undersökning med washout saknas ELLER
    • absolut washout < 60 % ELLER
    • stort lipidrikt adenom (> 4 cm och attenuering ≤ 10 HU) ELLER
    • andra svårvärderade fynd
  3. Adrenalektomi övervägs vid signifikant storlekstillväxt (≥ 20% och i absoluta tal ≥ 5 mm), förändrad perifer avgränsning eller förändrad intern struktur som indikerar malign process.
  4. Ingen ytterligare CT/MRT är indicerad om det föreligger oförändrad storlek, avgränsning och intern struktur under > 6 månaders observationstid.

 

Biokemisk uppföljning (3)

Biokemisk uppföljning efter adekvat initial biokemisk utredning rekommenderas endast vid patologiska eller svårvärderade fynd eller inom ramen för kliniska studier.

 

Referenser

 

  1. Werner S: Endokrinologi. 2 ed. Liber, Ljubljana, 2007.
  2. Jönsson A: Adrenalt incidentalom – Riktlinjer. Jönköpings läns landsting 2010.
  3. Planeringsgruppen för endokrina buktumörer: Adrenala incidentalom. Rekommendationer för utredning och uppföljning. 2015.
  4. Fassnacht: Management of adrenal incidentalomas: European Society of Endocrinology Clinical Practice Guideline in collaboration with the European Network for the Study of Adrenal Tumors. European Journal of Endocrinology (2016) 175, G1-G34.

Kongenital adrenal hyperplasi (CAH)

torsdag, september 3rd, 2009

Klassisk CAH

 

Den klassiska varianten orsakas av brist på 21-hydroxilas i binjurebarken vilken orskas av en mutation i CYP21-genen. Detta leder i sin tur till låga kortisolnivåer med stegrat ACTH som följd. ACTH-pådraget leder i sin tur till ökade mängder steroidförstadier med androgen effekt vilket medför flickfoster med viriliserade yttre genitalia. Idag screenar vi för CAH redan vid födseln varför diagnosen tillhör den pediatriska endokrinologi.

10 barn/år föds med oklart kön där den vanligaste genesen är CAH. 

 

Icke-klassisk CAH (NCAH)

 

Den icke-klassiska formen beror på en mildare 21-hydroxilasbrist. Anses vara den vanligaste recessiva sjukdomen hos människa (1). Förekommer hos 0,1 % av västeuropeer, 1-2 % i Medelhavsområdet och 3-4 % hos judar av östeuropeisk härkomst.

 

Klinik                

Symptom kan debutera i barndomen men oftast i puberteten eller vuxen ålder. Kvinnor kan uppleva symptom i form av akne, hirsutism, oligomenorré, amennorré och infertilitet. Symptom på relativ kortisolbrist med svår trötthet och allmänpåverkan i samband med infektioner förekommer hos såväl kvinnor som män.

 

Diffdiagnoser      

Kliniken är mycket lik polycystisk ovariesyndrom (PCOS).

 

Utredning         

17-α-hydroxiprogesteron (17-OHP, morgonblodprov taget i follikelfas eller vid amenorré, risk för förhöjt värde om tas i lutealfas, normalt övre gränsvärde 6-9 nmol/l) är oftast stegrat före eller efter stimulering med ACTH. Ett normalt prov taget i rätt fas utesluter CAH. 

Vid oklarhet kontrolleras också U-Pregnantriol (förhöjt vid CAH). och ACTH-stimulering kan göras för att provocera fram stegrat 17-OHP. 

Diagnosen säkerställs med mutationsanalys. 

 

Diagnos             

Biokemisk enl ovan. Mutationsanalys verifierar diagnosen.

 

Behandling      

Livslång behandling med glukocorticoider. Långverkande preparat såsom dexametason bör undvikas pga ökad skadlighet för skelett. Kortverkande varianter såsom Prednisolon eller Hydrocortison rekommenderas. Florinef® (0,1-0,15 mg x 1) ges till alla patienter som har saltförluster men också med fördel till icke-saltförlorare för att minimera dosen kortisol.

Behandlingen styrs med hjälp av klinisk bild, blodtryck, vikt, elstatus och bestämning av 17-OHP i serum eller pregnantriol i dygsmängd urin. Flertalet patienter har dygnsdoser på 7,5 mg eller lägre. Yngre patienter står vanligen på hydrocortison i 3-dos-förfarande, som vuxen kan man vanligen gå över till Prednisolon i 2-dos-förfarande (5+2,5 mg). Kortisondosen kan ofta sänkas med åren. 

Bentäthet bör undersökas med DXA i ung ålder och följas vid behov. Osteoporosbehandling ges enligt gängse principer. Klinisk bild som vid Cushings sdr kan behöva föranleda dosminskning steroider.

Kvinnor i tonåren bör erbjudas gynekologisk kontakt innan eller under puberteten.

Män kan ha påverkad fertilitet pga ”Adrenal masses” i testiklarna och nedsatt spermatogenes. Vid testikelrester rekommenderas kortisonbehandling. Kirurgi kan annars användas för att lindra smärtan. Kortison kan också ges på fertilitetsönskan vid ”simple virilizing form”.

 

Behandlingsmål

Målet vid klassisk CAH hos kvinnor är att ge tillräcklig mängd kortison för att hålla 17-OH-progesterone, androstendion, DHEAS och testosteron strax över normalområdet. Menstruationer eftersträvas.

Hos män med klassisk CAH kan det räcka med kortisonsubstitution i samband med svår sjukdom eller stor kirurgi. Lågt testosteron kan vara en annan behandlingsindikation.

Vid samtidig mineralocortikoid behandling (Florinef) ges tillräcklig dos för att sänka p-reninaktivitet till övre normalområdet med samtidig normalisering av natrium och kalium. Kontroll av Renin kan vid stabil sjukdom ske var 2-3 år (2).

 

Behandling vid graviditet

Gravida kvinnor med klassisk CAH bör kontrolleras med Androstendion, testosteron och 17-OH-progesteron var 2:e-3:e vecka. Kortisondosen bör ökas för att erhålla normala koncentrationer av dessa i förhållande till graviditetslängden. Hydrokortison rekommenderas då denna metaboliseras av placenta för att minska påverkan på fostret så mycket som möjligt.

 

Referenser

 

  1. Werner S: Endokrinologi. 2 ed. Liber, Ljubljana, 2007.
  2. Nieman L: Uptodate 2012. Treatment of classic congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency in adults.

Feokromocytom

torsdag, september 3rd, 2009

Feokromocytom (FEO) är en ovanlig, men viktig orsak till sekundär hypertoni.

Feokromocytom är en tumör som utgår från den kromafina cellinjen som bildar binjuremärgen respektive paraganglier under det sympatiska nervsystemets utveckling.

Feokromocyter har liksom ordinära kromafina celler förmåga att producera och frisätta katekolaminerna noradrenalin och adrenalin till cirkulationen i varierande mängd och med ett episodiskt till kontinuerligt tidsförlopp. Obduktionsmaterial visar på en stor andel odiagnostiserade feokromocytom. Det är därför viktigt att identifiera dessa individer då sjukdomen är ett potentiellt dödligt hot och relativt enkelt kan botas med adrenalektomi.

10% av alla feokromocytom och paragangliom är maligna. Patoanatomiskt kan man inte skilja ett benignt från ett malignt feokromocytom. Malign sjukdom definieras som spridning till lymfkörtlar (2).

 

Symptom

 

De klassiska symptomen vid feo är attacker med huvudvärk, svettningar, blekhet och hjärtklappning. I samband med detta brukar blodtrycket skena iväg. Mellan perioderna kan patienten må bra och ha i stort sett normalt blodtryck.

  1. Hypertoni. Manifest (> 50%). Paroxysmer (mindre vanligt)
  2. Huvudvärk (80%)
  3. Svettningar (67-74%)
  4. Palpitationer (62-74%)
  5. Flush och blekhet (20%)
  6. Asymptomatiska och har normalt blodtryck (10-14%)

 

Utredning

 

Anamnes

Tillhörighet till släkter med familjär förekomst av feokromocytom som von Hippel Lindau’s sjukdom, MEN II eller neurofibromatos ökar chansen för att feokromocytom skall diagnostiseras. När man hittar incidentalom måste alltid feokromocytom uteslutas, eftersom flera patientmaterial har visat på en feokromocytomförekomst på ca 5%.

 

Diagnostik

Förslag på biokemisk utredningsgång

  1. I första hand analyseras dU-Metoxykatekolaminer (kontrollera samtidigt dU-kreatinin) eller P-metanefriner. Dessa analyser anses vara likvärdiga enligt Endocrine Societys riktlinjer (1) och internationell konsensus. Vid de flesta feokromocytom är utsöndringen av katekolaminer eller dess metoxylerade metabolit förhöjda > 2-3 ggr över respektive referensvärdesgränser.
  2. Vid lätt förhöjda nivåer i urinen (< 2ggr) kontrolleras P-Metanefriner. Ett normalt fritt-plasma-metoxykatekolamin utesluter i princip diagnosen. S-kromogranin A kan vara av värde. Följande situationer beror sällan på ett falskt positivt P-metanefrinprov:
    1. Stegring av såväl normetanefrin som metanefrin.
    2. Stegring av något av värdena 3 ggr över övre normalgränsen.
  3. Klonidintest görs i tredje hand, framför allt vid inkonklusiva svar där klonidin inte hämmar katekolaminfrisättningen vid feokromocytom.
  4. För att öka chansen att fånga förhöjda urinkatekolaminnivåer hos de patienter som har attacker i låg frekvens, kan man förse patienten med urinsamlingskärl att användas under de 4 timmar som följer efter en attack.
  5. I sällsynta fall kan också dU-katekolaminerP-katekolaminer och S-kromogranin A användas men har lägre träffsäkerhet.

Alla patienter med avvikande prover bör följas upp. Ta om proverna med patienten liggande, komplettera ev med S-kromogranin A, kontrollera dU-metoxikatekolaminer om stegrade P-metanefriner och vice versa. Fundera på faktorer som kan påverka resultatet. En möjlighet kan vara ny kontroll efter 6 mån.

 

Utredning efter säkerställd diagnos

 

Radiologi

Lokalisering av feokromocytom görs i första hand med DT buk (1). Det är säkert att utföra undersökningen med kontrast utan föregående alfablockad (1).

Magnetresonanstomografi (MRT) kan användas (1)

  • Om DT är kontraindicierat (allergi mot DT-kontrast)
  • Om det är olämpligt med strålning (graviditet, barn, kända mutationer, stor strålbelastning)
  • För att upptäck skallbas- och nackparagangliom.

MIBG-scintigrafi rekommenderas i nedanstående situationer (1). Observera att upptaget påverkas negativt av sympatikomimetika, kokain, TCA, kalciumkanalsblockare och labetalol varför dessa bör vara utsatta minst 2  veckor innan undersökningen. Kontraindicerat vid graviditet.

  • Vid metastaserande feo/paragangliom där behandling med 131I-MIBI planeras
  • Ibland vid ökad risk för metastaserad sjukdom såsom stor primärtumör, extra-adrenal, multifokal eller recidiverande sjukdom

FDG-PET-DT är bäst vid känd metastaserad sjukdom för att kartlägga utbredning (1, 2). Kontraindicerat vid graviditet. Bör användas i följande situationer (2):

  • Patienter med paragangliom.
  • Patienter med paragangliom och förhöjda nivåer (över referensområdet) 3-metoxytyramin (3MT).
  • Patienter med mutation i SDHB-genen.

 

Genetisk analys

Alla patienter bör bedömas avseende behov av genetisk testning (1, 2). Se Endocrine Societys guidelines för algoritm avseende vilka prover som skall tas.

 

Preoperativ kemlab

Om inte urin- eller plasmametoxikatekolaminer är förhöjda preoperativ bör Kromogranin A kontrolleras för att kunna följas postoperativt.

 

Behandling

Preoperativt optimeras patienten med alfa-receptor-blockad med Doxazosine (Alfadil, starta med 2 mg/d och titrera upp till slutdos 32 mg/d) eller Phenoxybenzamine (Dibenylin, starta med 10 mg 2 ggr dagligen och titrera upp till slutdos 1 mg/kg/d) under 7-14 dagar samt hög-salt diet (1). Om inte alfablockad räcker kan man lägga till nifedipin eller amlodipin och som tredjehandsval propranolol eller atenolol (minst 3-4 dagar efter alfablockad). alfa-Metyl-parosine (metyrosine) kan användas tillsammans med alfablockad en kort period innan operation för att ytterligare stabilistera blodtrycket. Hänga 1-2 liter NaCl natten före operation (1).

Målet är att blodtrycket skall vara högst 130/80 mmHg (HF 60-70/min) i sittande och högre än 90 mmHg (HF 70-80/min) i stående (1).

Behandlingen av feokromocytom är kirurgisk med i första hand laparaskopisk adrenalektomi (mortalitet 1%). Öppen operation rekommenderas vid stor tumör (6 cm) och vid invasiv växt. Peroperativt undersöks den kontralateral binjuren ordentligt palpatoriskt. Partiell adrenalektomi rekommenderas om möjligt vid hereditärt feo och vid små tumörer där man redan tagit bort kontralaterala binjuren.

Postoperativt skall man hålla utkik efter de vanligaste komplikationerna hypotension, hypertension och hypoglykemi. Kräver noggranna monitorering 24-48 tim.

Följande läkemedel kan utlösa en kris och bör användas med stor försiktighet:

  • D2-agonister (Metoklopramide, klorpromazine, droperidol)
  • Betablockerare
  • Opioider
  • Tricykliska antidepressiva,  SSRI, MAO-hämmare
  • Kortison, ACTH, glukagon
  • Neuromuslära blockadmedel (Succinylcholine, tubocurarine, atracurium).

 

 

Uppföljning

 

Postoperativ uppföljning

Provtagning med urin- eller plasmametoxikatekolaminer rekommenderas 2-6 veckor postoperativt (2). Om inte dessa värden varit förhöjda preoperativt kontrolleras i stället Kromogranin A (förutsatt att det varit förhöjt preoperativt) (2).

Radiologi rekommenderas 3 mån postoperativt efter förmodat radikal kirurgi  i följande situationer (2):

  • Förhöjda u/p-metoxikatekolaminer postoperativt.
  • Normala u/p-metoxikatekolaminer preoperativt.
  • p/u-metoxikatekolaminer ej kontrollerade preoperativt.

 

Vidare uppföljning

Samtliga patienter bör följas i minst 10 år (2). Tidigare guidelines rekommenderade livslång uppföljning för alla (1). Högriskinidivider (unga patienter, genetisk sjukdom, stora tumörer, paragangliom) bör erbjudas livslång uppföljning (2).

Uppföljningen bör innefatta årlig kontroll av plasma eller urinmetanefriner (alternativt Kromogranin A om övriga prover inte varit förhöjda preoperativt) (2). Radiologi bör göras om normal biokemi preoperativt vart 1-2 år (2).

Sjukdomen kan återkomma med metastasering till kotpelaren, lungor, lever och lymfkörtlar.

Vid VHL, MEN2, NF1 eller hereditärt paragangliom kan njurcancer, medullär thyroideacancer och andra cancrar uppkomma (2).

 

Risk för ny händelse

 

Grupp/Subgrupp Risk för ny händelse inom 5 år
Totalt 10%
Tumörlokalisation
Feokromocytom 8%
Head and neck paragangliom 25%
Paragangliom övriga lokaler 18%
Ålder vid kirurgi
> 20 år 9%
< 20 år 27%
Genetiskt status
Syndrom/Genetisk sjukdom 17%
Ej Syndrom/Genetisk sjukdom 7%
Tumörstorlek
< 150 mm 10%
> 150 mm 26%

 

Referenser

 

  1. Lenders et al Guidelines on Pheochromocytoma and Paraganglioma J Clin Endocrinol Metab, June 2014, 99(6):1915–1942
  2. Plouin et al: European Society of Endocrinology Clinical practice guideline for long-term follow-up of patients operated on for a phaeochromocytoma or paraganglioma. Euro J Endocrinology (2016) 174, G1-G10.

Primär hyperaldosteronism (Aldosteronism, Mb Conn)

torsdag, september 3rd, 2009

Aldosteron och andra mineralkortikoider utövar sina fysiologiska effekter via intracellulära mineralkortikoidreceptorer i distala njurtubuli. Stimulering av mineralkortikoidreceptorn leder till en ökad reabsorption av natrium utan klorider i utbyte mot en ökad utsöndring av kalium eller vätejoner till urinen. Resultatet blir en ökad cirkulerande blodvolym samt en ökad intracellulär natriumkoncentration.

Hjärtminutvolymen ökas initialt, men senare ses en ökning av den totala perifera resistensen sannolikt beroende på en ökad effekt av pressorsubstanser med hypertoni som följd.

Den ökade utsöndringen av kalium och vätejoner leder till hypokalemi och alkalos. Via feedbacksystem kommer reninsekretionen att hämmas med låga renin- och angiotensin II-nivåer som följd.

Mineralkortikoid hypertoni kan definieras som en ofysiologiskt ökad aktivitet i aldosteronreglerade jontransportörer och kan orsakas av störningar på olika nivåer i signalkedjan.

Senare tids forskning visar att patienter med primär aldosteronism har ökad morbiditet jämfört patienter med motsvarande blodtrycksnivåer. Troligen medför sjukdomen icke-blodtrycks-orsakade negativa effekter som endast kan reverseras genom specifik behandling (peration eller MR-antagonister) (1). PA-patienter har 4-faldigt ökad risk för stroke, 6-faldigt ökad risk för hjärtinfarkt och 12-faldigt ökar risk för förmaksflimmer jämfört med kontroller matchade för ålder, kön och systoliskt respektive diastoliskt blodtryck (1).

 

Etiologi

 

Hypertoni och hypokalemi, läkemedel ej medräknat.

Primär aldosteronism, normalt-högt aldosteron och lågt (omätbart) renin

  1. Bilateral adrenal hyperplasi (BAH) 60%
  2. Aldosteronproducerande adenom (APA, Mb Conn) 35%
  3. Glukokortikoid-hämningsbar aldosteronism (Glucocorticoid remediable aldosteronism GRA) 1-3%
  4. Primär adrenal hyperplasi (PAH) <1%
  5. Binjurebarkscancer <1%

 

Pseudohyperaldosteronism, lågt aldosteron och lågt renin

  1. Cushings syndrom
  2. Förvärvade (lakritsinducerad)
  3. Syntesenzymdefekter (kongenital adrenalhyperplasi)
  4. DOC-producerande adenom
  5. Kortisolresistens
  6. Syndrome of apparent mineralcorticoid excess (SAME)
  7. Medfödda. Liddles syndrom (Hereditär njurtubulär defekt)

 

Övrig, aldosteron högt, renin normalt-högt

  1. Renovaskulär hypertoni.
  2. Malign hypertoni.
  3. Reninproducerande tumörer.

 

Symptom

 

Symtomen är sparsamma och kan relateras till graden av hypokalemi, som kan ge muskeltrötthet och i uttalade fall paralys, polyuri, och ökad arytmirisk.

Hypertoni och samtidig spontan hypokalemi skall alltid väcka misstanke om mineralkortikoid hypertoni, liksom refraktär hypertoni och ev all hypertoni <65 år. Hypokalemi förekommer dock bara i hälften av fallen.

 

Vem skall utredas?

 

Enligt Endocrine Societys uppdaterade riktlinjer 2016 (3) skall följande patienter utredas:

  • Kraftig och svårkontrollerad hypertoni
    • Kvarvarande hypertoni > 150/100 vid 3 separata tillfällen
    • Resistent hypertoni (3 separata preparat, trots det BT > 140/90).
    • Hypertoni som kräver 4 preparat för kontroll.
  • Hypertoni med assicierade misstänkta karaktäristika
    • Hypertoni och spontan eller diuretika-associerad hypokalemi
    • Hypertoni och incidentalom
    • Hypertoni och sömnapnésyndrom
    • Hypertoni och cerebrovaskulär sjukdom < 40 års ålder
  • Hypertoni och hereditär belastning
    • Hypertoni och hereditet för hypertoni i låg ålder
    • Förstagradssläktingar till patienter med primär aldosteronism

 

Utredning

 

Helst bör patienten vara medicinfri, antihypertensiv medicinering kan påverka såväl aldosteron- som renin-nivåer.

  1. Aldosteron/Renin-kvot är bästa screeningverktyget. Flera mediciner och andra faktorer påverkar kvoten, se separat PM via länk. Tolkningen beror på vilken analysmetod som används men värden > 100, mätt två gånger, med p-aldosteron > 400 pmol/L talar starkt för PA.
    • Vid spontan hypokalemi, P-renin under detektionsnivå samt P-aldosteron > 550 pmol/L behövs ingen konfirmerande test (3).
  2. Patienter med förhöjd kvot remitteras till endokrinologisk klinik för konfirmerande utredning med någon av följande:
  3. Vid säkerställd primär aldosteronism görs utredning för att påvisa huruvida produktionen beror på unilateral (APA) eller bilateral (BAH) överproduktion
    • CT-binjure
      • Patienter < 35 år med spontan hypokalemi, tydligt förhöjt aldosteron och unilateral binjuretumör med radiologiska karaktäristika som stämmer med kortikalt adenom på DT-binjure behöver inte genomgå AVS för att rekommenderas unilateral adrenalektomi.
    • Binjureven-kateterisering (AVS)
  4. Övrig utredning beroende på patientkaraktäristika
    • Genetisk testning för familär hyperaldosteronism typ 1 (GRA)
      • Diagnos innan 20 års ålder.
      • Hereditet för primär aldosteronism eller stroke vid ålder < 40 års ålder.
    • Genetisk testning för KCNJ5-mutation (familjär hyperaldosteronism typ 3)
      • Mycket unga patienter med PA.

 

 

Diagnos

 

Biokemisk enligt ovan.

 

Behandling

 

Primär aldosteronism (PA)

PA beror antingen på ett aldosteronproducerande adenom (APA, Mb Conn), bilateral hyperplasi (BAH) eller Glucocorticoid remediable aldosteronism (GRA).

Laparaskopisk adrenalektomi är förstahandsbehandling vid unilaterala hormonproducerande adenom. Preoperativt ges spironolakton och kalium. Om operation inte är aktuellt kan ett hormonproducerande adenom behandlas farmakologiskt på samma sätt som bilateral hyperplasi.

Bilateral hyperplasi behandlas i första hand farmakologiskt med MR-antagonist. Spironolakton används i dosen  50-200 mg/dag, alternativt eplerenone (Inspra®) 50-100 mg/dag. Spironolakton är bättre utvärderat och billigare medans eplerenone har färre hormonella biverkning (gynekomasti). Preparaten anses likvärdiga ur effektsynvinkel (1). Eventuellt kan amilorid i dosen 5 – 20 mg/dag läggas till. Aldosteron-synteshämmare k ACE-hämmare används också och övriga blodtryckssänkare tills adekvata blodtrycksnivåer uppnås. Operation med unilateral adrenalektomi kan övervägas i terapiresistenta fall eller vid intolerans då det visats ha viss effekt (1).

GRA behandlas med små doser kortison (dexametason eller Prednisolon, startdos 2,5-5mg)(2). Spironolakton, eplerenone, amilorid eller aldosteronesynthasehämmare kan läggas till som kortisonsparare.

 

Referenser

 

  1. Strowasser M: Update in primary aldosteronism. J Clin Endocinol Metoab, October 2009, 94(10):3623-3630.
  2. Funder et al. Management of Patients with Primary Aldosteronism J Clin Endocrinol Metab, September 2008, 93(9):3266–3281
  3. Funder et al. The Management of Primary Aldosteronism. JCEM 2016 101:5(1889-1916).

Hyperkortisolism (Cushings syndrom)

torsdag, september 3rd, 2009

Den vanligaste orsaken till kliniskt kortisolöverskott är behandling med glukokortikoider, enstaka gånger via ökad resorption av lokalt använda glukokortikoider eller som ett factitiatillstånd.

Hyperkortisolism vid det egentliga Cushingsyndromet kan vara ACTH-beroende eller ACTH-oberoende.

 

Etiologi

 

ACTH-beroende (90%)

  1. Morbus Cushing. ACTH-producerande hypofysadenom. Vanligast (vuxna 80%, barn 40%)
  2. Ektopisk ACTH/CRH-produktion (vuxna 5%).
    • Från carcinoid belägen i lunga, tymus eller pankreas.
    • Från småcellig lungcancer/oatcellcancer
    • I övrigt finns en stor mängd lokalisationer för ektopisk ACTH-produktion inklusive pankreas, binjurar (feokromocytom), tyreoidea (medullär tyreoideacancer), ovarier, prostata, bröst och annat.

 

Icke-ACTH-beroende (10%)

  1. Kortisolproducerande binjurebarktumörer (vuxna 15%, barn 60%)
    • Benigna adenom i binjurebark (vanligast av de två)
    • Binjurebarkcancer
  2. Ovanliga former inkluderar
    • Primär pigmenterad nodulär binjuresjukdom
    • Massiv makronodulär binjuresjukdom inklusive makronodulär binjuresjukdom orsakat av ektopiska receptorer i binjurarna i första hand för GIP som ger en födoämnesassocierad Cushingbild.

 

Symptom

 

De mest sensitiva och tidiga tecknen på Cushingsyndrom är ansiktsrundningen, den fjuniga behåringen i ansiktet, den allmänna plufsigheten beroende på vätskeretentionstendens i kombination med fettansättningen centralt på kroppen och supraklavikulärt.

 

  1. Centripetal fetma. Fettackumulationen kan förutom centralt även finnas supraklavikulärt, retroorbitalt (med exoftalmus som följd), i ansiktet, ”månansikte” och dorsocervikalt, ”buffalo hump”.
  2. Pletora (ökad ansiktsfärg).
  3. Hirsutism
  4. Akne
  5. Blåmärken associerat med förlust av subkutan vävnad. Patienten får ofta blåmärken efter minimalt trauma. Man ser även hudatrofi med tunn hud typiskt över handryggen.
  6. Abdominella striae. Typiska rödvioletta striae i huden ses framför allt hos yngre patienter. Dessa striae är oftast bredare än de vita/ljusröda striae som kan ses i samband med graviditet eller snabb viktuppgång
  7. Muskelsvaghet. Typiskt lokaliserat proximalt i armar och lår. Kan yttra sig i svårigheter att gå i trapp eller stiga upp från stol.
  8. Osteoporos
  9. Hypertoni
  10. Menstruationsstörningar
  11. Impotens
  12. Glukosintolerans (eventuellt diabetes mellitus)
  13. Psykiska besvär. Mycket vanligt och förmodligen underskattat. Inkluderar förändringar i sinnesstämning och kognitiva störningar. Djupa depressioner förekommer.

 

Diffdiagnoser

 

Lätt till måttligt ökade kortisolnivåer kan ses vid ”pseudocushingsyndrom”.

Tillstånd som kan ha vissa delar av Cushingsyndromet

  • Graviditet
  • Depression och andra psykiatriska sjukdomar
  • Alkoholberoende
  • Kortisolresistens
  • Morbid obesitas
  • Dåligt kontrollerad diabetes mellitus
  • Psykisk stress

Tillstånd som vanligen inte har några delar av Cushingsyndromet

  • Stress (sjukhusvistelse, kirurgi, smärta)
  • Malnutrition, anorexia neurosa
  • Svår kronisk sjukdom
  • Hypothalamisk amennoré
  • CBG-stegring (påverkan endast S-kortisol, ej salivkortisol eller dygnssamling).

 

Utredning

 

Har patiente Cushings syndrom?

  1. Som screeningtest rekommenderas någon av följande (2):
    1. dU-Kortisol. Minst 2 dygnsmängder urin bör tas bland annat beroende på ibland cyklisk aktivitet i de ACTH/kortisolbildande tumörerna. Typiskt är kortisolnivåerna klart förhöjda i urinen, ofta över 1000 nmol/dygn.
      • Kan var svårtolkat vid svår njursvikt.
      • Kan vara för okänsligt vid mild Cushing (ex vid incidentalom).
    2. Dexametasontest 1 mg finns beskrivet i PM för Kemlab. S-kortisol < 50 nmol/l talar starkt emot hyperkortisolism. Vid lågdos hämmas ej kortisolproduktionen vid Cushings sjukdom (ACTH-producerande hypofysadenom). Vid högdos dexametasontest hämmas ACTH- och Kortisolproduktionen vid Cushings sjukdom. Detta beror på att tumörcellerna i hypofysen är såpass diffrentierade att de svarar på högdos dexametason men inte lågdos.
      • Rekommenderas ej om patienten behandlas med mediciner som påverkar nedbrytningen av dexametason (vissa antiepileptika såsom karbamazepin och fenofibrat).
      • Rekommenderas ej vid östrogenbehandling eller vid graviditet (risk för falskt positivt svar pga höga CBG-nivåer).
      • Rekommenderas ej heller vid misstanke om cyklisk Cushing pga risk för falskt negativt resultat.
    3. Salivkortisol kl 23:00. 2 st prover bör kontrolleras. Påverkas ej av CBG-nivåerna men provtagningsförfarandet kan vara krångligt.

Vid positivt screeningtest trots avsaknad av felkällor görs en eller båda av de andra, beakta felkällor. Vid fortsatta svårigheter att säkerställa diagnosen kan följande provtagningar användas:

  1. 2 mg Dexametasonhämningstestet av somliga, ibland förstärkt med CRH.
  2. Ett alternativ till salivkortisol kan vara en kortisolkurva inkl nattvärden där låga värden (< 50 nmol/l, specificitet dock endast 20%, < 140 nmol/l, specificitet 87%) kl 23 (sovande, provet måste tas inom 10-15 min efter pat vaknar) och tydlig dynamik talar emot Cushings syndrom. I en population med hög sannolikhet för Cushing ökar sovande värden > 50 nmol/l eller vakna värden > 207 nmol/l sannolikheten för Cushing. I en lågriskpopulation kan sovande värden < 50 nmol/l användas för att utesluta sjukdom. Enligt andra författare anses värde > 200 mol/l tala för Cushings syndrom (3).

 

Vid säkerställt Cushings syndrom görs nivådiagnostik

  1. Kontroll av ACTH (minst 2 värden! mycket låga värden kan vid enstaka tillfällen påträffas trots Mb Cushing)
    1. Supprimerade värden (< 1 pmol/l) talar för binjureorsakad Cushing (överväg makronodulär hyperplasi). Nästa steg blir DT binjurar.
    2. Normala eller höga värden talar för hypofysär Cushing eller ektopisk Cushing.Förslag till hur man skiljer dessa enl Williams (3):
      1. MRT hypofys med påvisbart adenom talar för Mb Cushing. 
      2. Högdos dexametasonhämningstest (2 mg var 6:e tim i 48 tim) med en 50% kortisolsuppression talar för Mb Cushing (3). Om lågdos dexametasonhämningstest redan påvisat en 50% minskning av S-kortisol tillför inte högdostestet någonting (3).
      3. CRH-stimuleringstest med > 50% ökning av S-kortisol och en ökning av ACTH > 100% talar för Mb Cushing (utesluter i stort sett ektopisk ACTH-produktion). 10% av patienterna med Mb Cushing svarar inte på CRH.
      4. Normalt kalium och bikarbonat talar för Mb Cushing. Hypokalemisk alkalos förkommer i 95% av fallen av ektopisk ACTH-produktion men i mindre än 10% av fallen med Mb Cushing (3).
    3. Vid inkonklusiv bild trots ovanstående görs Sinus petrosus-kateterierisering.
    4. Vid misstänkt ektopisk ACTH-produktion görs i första hand DT-thorax/buk. Vid negativ DT kan octreotid-scint ibland avslöja tumören.

Diagnos

 

Biokemisk enligt ovan.

 

Behandling

 

Nedanstående avser behandling av binjuretumör och allmän hantering. För centralt cushings syndrom (Mb Cushing) se särskilt PM.

 

Kurativ terapi

I första hand avlägsnas ACTH/kortisolproducerande tumör. Om binjuretumören är < 4 cm stor är den oftast benign.

Efter kirurgi kan det ta månader (vanligen minst 6 mån) till år innan den andra binjuren hämtar sig (ibland aldrig). Substituten med hydrokortison bör ges (15-20 mg/dag) tills den endogena produktionen är säkerställd. En strategi är att mäta S-kortisol kl 08:00 med 3-månadersintervall. Så länge värdet är < 2oo mol/l bör substituten fortgå. Vid värden > 500 mol/l kan substitutionen trappas ut och vid värden 200-500 mol/l kan det vara aktuellt med ITT.

 

Farmakologisk terapi

Metyrapone eller Ketokonazol kan ges symptomatisk inför operation eller som behandling om inte annan är möjlig.

  • Metyrapone (Metopirone 250 mg) inhiberar 11B-hydroxylas. Dosbehovet avgörs av S-kortisol och dU-kortisol-mätningar. Målen är att S-kortisol skall ligga kring 300 mol/l under dagen eller urinsamlingar med normalt resultat (3). Doser från 250 mg x 2 till 1,5 g x 4 kan behövas (3). Högst doser behövs vid ektopisk ACTH-produktion och lägst dosen behövs vid binjureadenom. Illamående är en vanlig biverkan och kan minskas (om den inte beror på kortisolsvikt) med att man tar tabletten tillsammans med mjölk.
  • Ketokonazol (200 mg) blockerar ett flertal enzym i steroidsyntesen. För adekvat effekt krävs vanligen doser från 400 till 1600 mg dagligen (3). Man ser ofta påverkan på leverenzymerna men så länge dessa inte är högre än 3 ggr över övre referensområdet kan behandlingen fortgå.
  • Mitotane (Lysodren 500 mg) är en adrenolytisk medicin som orsakar binjureatrofi och neuroser. Pga sin toxicitet används den framför allt vid binjurecancer. Doser upp till 5 g/dag kan behöva användas (3). Eftersom den även påverkar produktionen av mineralokortikoid kan såväl Florinef som Hydrokortison behöva ges. Vanliga biverkningar är trötthet, hudutslag, neurotoxicitet och GI-biverkningar.
  • Mifepristone (Mifegyn 200 mg) är en glukokortikoidreceptorantagonist som kan förbättra diabetesläget vid Cushings syndrom (3). Däremot kan man inte monitorers patienterna biokemiskt under behandling.

 

Övrig terapi

Bilateral adrenalektomi kan bli nödvändig för att undvika livshotande komplikationer innan bakomliggande tumör identifierats vid ektopisk ACTH-produktion.  

 

Patienter med endogen kortisolöverproduktion har hög risk för osteoporos och benspecifik behandling kan övervägas.

 

Referenser

 

  1. Fureman H, Undervisning, G. Norrman, Editor. 2009: Östersund.
  2. Endocrine Society: The diagnosis of Cushings Syndrome. 2008.
  3. Melmed: Williams Endocrinology. 2015.

Iatrogen binjurebarksvikt

torsdag, september 3rd, 2009

Bakgrund

 

Långvarigt bruk av kortisonpreparat medför minskad ACTH-produktion från hypofysen via negativ feedback. Långvarig sådan negativ feedback medför att de egna binjurarna ”somnar” och därför inte heller svarar på syntetiskt ACTH (Synachtentest) vilket används diagnostiskt.

Olika kortisonberedningar ger olika tendens till sekundär svikt där de mest långverkande har störst tendens.

 

Klinik

 

Behandling under kortare tid än 3 veckor med maximalt 10 mg Prednisolon dagligen ger sällan kvarsstående undertryckt egen kortisolproduktion (1).

En patient som fått mer än 20 mg Prednisolon dagligen under minst 3 veckor kan ha en undertryckt egen kortisolproduktion under flera månader (1).

 

Diffrentialdiagnostik och diagnos

 

Diagnosen kan vanligtvis fastställas med lågt S-kortisol och ev patologiskt Synachtentest samt anamnes innehållande långvarig kortisonbehandling. Även utgångsnivån för S-kortisol (innan stimulering) måste värderas eftersom binjurarna kan svara normalt på Synachten trots störd hypothalamus/hypofys-funktion tidigt i förloppet (3).

Beakta att olika kortisonberedningar kan korsreagera med analysen av S-kortisol och därmed ge ett ”falskt normalt” S-kortisol hos patienter med reell svikt om analysen gör för nära inpå intag. Ett intag för nära inpå analys kommer dessutom med stor sannolikt påvisa påverkan på HPA-axeln. Analys av S-kortisol / Synachtentest kan göras 24 tim efter senaste tabletten hydrokortison och längre tid efter Prednisolon (1 dygns paus enl Ekman) respektive Betapred (2 dygns paus enl Ekman). Enligt andra experter bör dessa pauseras minst 48-72 tim (4).

Vid osäkerhet kring nivådiagnostik kan utredningen kompletteras med kontroll av ACTH som är lågt vid iatrogen svikt och högt vid primär binjurebarksinsufficiens. En iatrogen svikt går inte att skilja från en hypofysinsufficiens biokemiskt (eftersom mekanismen är den samma).

 

Utredning

 

ACTH-test enligt ovan efter minst 24 timmars seponering av hydrokortison, vanligen krävs längre tids seponering för andra steroider. Om kortisolsvikt inte går att utesluta fortsätter behandlingen med minskande substitution (se nedan) och testet upprepas med intervaller om 3-6 mån tills normalisering konstaterats. Kontroll av kortisolaxeln behöver inte göras innan man är nera på doser motsvarande 5-7,5 mg Prednisolon (eller ännu hellre Hydrokortison 10 mg + 10 mg) eftersom detta motsvarar endogen kortisolproduktion.

Om patienten inte har behov av Prednisolon eller Betapred för grundsjukdom rekommenderas att man styr över behandlingen mot Hydrokortison 10 mg, 1 + 1 + 0 såsom vid Primär binjurbarksinsufficiens. Sannolikt är det fördelaktigt att hålla dosen så låg som möjligt (men ändå uppnå symptomfrihet) för att öka chansen att kortisonaxeln skall återhämta sig.

Glöm inte att informera patienten om att dubblera dosen vid temp > 38 grader och tredubbla dosen vid temp >39 grader samt söka akut vid tillstånd där de inte kan tillgodogöra sig medicinen på samma sätt som vid primär binjurebarksinsufficiens.

 

Kortisolnedtrappning vid iatrogent hämmad kortisolaxel (1) 

Kortisoldos Nedtrappningsdos Nedtrappningsintervall
> 60 mg 10 mg Varje / varannan vecka
60-20 mg 5 mg Varje / varannan vecka
9-5 mg 1,25 mg Varje / varannan vecka
5-0 mg 0,625 mg Varje / varannan vecka
S-kortisol + ACTH-test upprepas med intervaller om några månader tills normalisering konstaterats.
Informera patienten om tecken på för snabb nedtrappning såsom värk, stelhet, styvhet, svaghet, sjukdomskänsla och aptitlöshet.

 

När patientens endogena produktion hämtat sig (S-kortisol > 250 nmol/l basalt + normalt synachtentest dvs stimulering till 500 nmol/l) förordas nedtrappning av Hydrokortison (eller annan kortisonmedicin). Halvera dosen under 2 veckor. Därefter seponering. Kontroll s-kortisol, acth efter 4v (dvs 2 veckor efter total utsättning) (2).

 

Referenser

 

  1. Werner S: Endokrinologi. 2 ed. Liber, Ljubljana, 2007.
  2. Fureman H: Undervisning.
  3. Ekman B: Undervisning.
  4. Bancos: Diagnosis and management of adrenal insufficiency. Lancet diabetes and endocrinology 2014.

Primär binjurebarksvikt (Mb Addison)

torsdag, september 3rd, 2009

Etiologi

 

Den helt dominerande orsaken är autoimmunitet i form av adrenalit, som kan vara isolerad eller del i autoimmun polyglandulär sjukdom. Om man skall vara stingent avser termen Mb Addison endast denna form av primär binjurbarksinsufficiens.

Ovanliga orsaker är kongenital adrenal hyperplasi (CAH), malignitet (oftast metastaser), (Waran-) blödning, trombos, adrenoleukodystrofi, adrenalektomi, sarkoidos, amyloidos och granulomatösa sjukdomar.

 

Symptom

 

Trötthet (84-95%), allmän svaghet, aptitförlust (53-67%), lågt blodtryck, postural hypotension (55-68%), viktnedgång (66-76%), hypoglykemi, muskelsmärta och ledvärk (36-40%) ses vid såväl primär som sekundär binjurebarksinsufficiens.

Vid primär binjurebarksinsuff ses även salthunger (38-64%), hyperpigmentering (41-71%), vilket kan ha funnits under längre tid.

Vid Addisonkris förekommer ofta buksymptom såsom smärta, illamående, diarré och kräkningar. Svår svaghet, medvetandepåverkan och chock kan ses vid svår kris.

 

Diffdiagnoser

 

Gastroenterit, akut buk, diabetes mellitus, malignitet och uremi.

Vid säkerställd binjurbarksinsufficiens kan sjukdomen också sitta på hypofysnivå som vid hypofyssvikt eller iatrogen binjurebarksinsufficiens.

 

Utredning

 

Tänk på att Mb Addison ofta blir manifest i samband med annan akut sjukdom, t ex infektion.

  1. Generella labvärden:
    • Lågt S-Na (70-80%). Förhöjt S-K (30-40%).
    • Normocytär anemi (11-15%).
    • Vid Mb Addison ses ibland lätt kreatininstegring och hypoglykemi.
    • Förhöjt TSH och hypercalcemi kan ibland ses.
  2. S-kortisol. Tas alltid och oberoende av tid på dygnet men om möjligt morgonvärde kl 8-9, där <140 nmol/L talar för binjurebarksinsufficiens, 140-275 nmol/L suspekt låga värden, medan värden på >400 nmol/L gör kortisolbrist osannolik (1).
  3. P-ACTH. Tas alltid i den akuta situationen och oberoende av tid på dygnet men om möjligt morgonvärde, där förhöjt värde stödjer diagnosen primär binjurebarksinsufficiens.
  4. Synacthentest (kort). S-kortisol > 550 nmol/l 30 min efter synachtenstimulering talar start emot kortisolsvikt. Se PM för Kemlab för detaljer kring hur testet genomförs.
  5. Synacthentest (långt). Sträcker sig över 3 dagar. Rekommenderas på alla patienter med välgrundad misstanke om Mb Addison.
  6. CT binjurar. Görs när diagnosen är klar för att efterforska genes enligt ovan.
  7. Om genensen till patientens Addison är autoimmun föreligger vanligen antrikroppar mot 21-hydroxylas vilka kan bestämmas.

 

Behandling

 

Akut behandling

Akut binjurebarkssvikt är ett livshotande tillstånd som kräver snabb behandling.

  1. Hydrokortison (Solu-Cortef®) 100 mg i.v. + 100 mg i.m., därefter 100 mg i.m. eller i.v. var 4:e timma, därefter utglesning och lägre doser i takt med förbättring.
  2. Rikligt med i.v vätska. Upp till 5 l NaCl/glukos 1:a dygnet.
  3. Följ puls, blodtryck och elektrolyter beroende på patientens allmäntillstånd och vätskebehov, exempelvis 2 ggr per dygn första dygnen, därefter utglesning.

Obs! Viktigt att behandla vid klinisk misstanke, även om diagnosen ej hunnit bekräftas labmässigt.

Ovanstående behandling kan också appliceras på patienter med redan känd Addisondiagnos som insjuknat med t ex gastroenterit eller annan akut åkomma samt patienter med sekundär binjurebarkssvikt med akut tillstånd.

 

Underhållsbehandling

  1. Kortisonsubstitution
    1. T Hydrokortison 10 mg 1+1+0 där morgondosen tas så tidigt som möjligt efter uppvaknandet och eftermiddagsdosen vid 14.
    2. T Hydrokortison 10 mg 1+½+½ där morgondosen tas  så tidigt som möjligt efter uppvaknandet, därefter vid 12 och 17.
    3. Observera att individuell dosjustering ofta är nödvändigt! Vissa patienter mår bra av att öka dosen tillfälligt dagar med mycket stress.
  2. Vid samtidig mineralocorticoid insufficiens behandling även med Florinef®.
  3. Binjurarna står för större delen av kvinnors androgenproduktion. Hos kvinnor kan androgenbristen behandlas med DHEA (T Prasterone 25 mg, ½-1 tabl var till varannan dag, andra rekommenderar 1-2 tabl/dag (2)). Dosera Prasterone till endast låga normalnivåer av DHEA eller testosteron tagna 24 timmar efter senaste tablettintag. Normalisering av DHEA och/eller testosteron medför ofta klinisk överdosering med besvärande biverkningar (hirsutism, illaluktande svett, akne). Kontrollera blodstatus och lipidstatus. Effekter på uterusslemhinna och mammarepitel bör följas. Ett alternativ till DHEA är testosteronplåster (Intrinsa®, Livensa®) eller testosterongel.

 

Information

  • Noggrann muntlig och skriftlig information till patienten kring doshöjning vid akut sjukdom och feber.
  • Patienten bör utrustas med “kortisonkort” som anger patientens diagnos och behov av kortisonsubstitution i samband med annat insjuknande!
  • Patienterna bör ha tillgång till självinjektionskit för nödsituationer.

 

Substitutionsbehandling vid akut sjukdom eller kirurgi (1)

Lättare sjukdomstillstånd

  • Feber 38-39 grader: Dubblerad peroral glukokortikoiddos (total dygnsdos minst 40 mg).
  • Feber > 39 grader: Tredubblad peroral glukokortikoiddos (total dygnsdos minst 60 mg).

Kontakta läkare vid sjukdom > 3 dagar, feber > 39 grader samt kräkningar/diarréer för ställningstagande till parenteral kortisonbehandling.

Extra kortisondos inte alltid nödvändig vid mindre kirurgiska ingrepp under lokalbedövning exempelvis tandextraktion.

Patienten kan rekommenderas att ta 5 mg extra hydrokortison inför fysisk aktivitet.

Vid svårt illamående, svår stress rekommenderas patienten ta 20 mg hydrokortison oralt direkt (3). Vid kräkning rekommenderas 100 mg hydrokortison im (3).

 

Måttligt svåra sjukdomstillstånd

Ge Hydrokortison 100 mg per dygn parenteralt eller per os i delade doser. Minska inom några dagar till underhållsdos när patienten förbättras.

 

Svår stress / svår sjukdom / kirurgi

  • Ge Hydrokortison 200 mg per dygn iv till vuxna som infusion 200 mg eller var 4-6:e tim. Minska successivt med ledning av klinisk förbättring.
  • Vid röntgenundersökningar som kontraströntgen av tarm, endoskopi eller angiografi ges 100 mg hydrokortison iv just före undersökningen.
  • Vid större kirurgi ges 100 mg hydrokortison iv före anestesiinduktion och första dygnet totalt 200 mg hydrokortison. Dosen minskas successivt under några dagar ned till underhållsdos.

 

Internationella guidelines för operativa ingrepp (3)

Stor kirurgi med lång återhämtningstid (öppen hjärtkirurgi, procedurer som kräver postoperativ IVA-vård)

  • 100 mg im eller 50-100 mg hydrokortison iv precis för anestesistart.
  • Fortsatt infusion 200 mg / 24 tim eller 100 mg im eller iv var 6:e tim till patienten kan äta och dricka.
  • Därefter dubblerad oral dos i minst 48 tim som trappas ner till normal dos.

Stor kirurgi med snabb återhämtning (ledbyte)

  • 100 mg im eller 50-100 mg hydrokortison iv precis för anestesistart.
  • Fortsatt infusion 200 mg / 24 tim eller 100 mg im eller iv var 6:e tim till patienten kan äta och dricka.
  • Därefter dubblerad oral dos i 24-48 tim som trappas ner till normal dos.

Förlossning

  • 100 mg im vid start av aktivt förlossningsarbete.
  • Dubblerad oral dos i 24-48 tim efter partus som trappas ner till normal dos.

Liten kirurgi och stor dental kirurgi (bråckoperation

  • 100 mg hydrokortison im precis för anestesistart.
  • Därefter dubblerad oral dos i 24 tim som därefter justeras till normal dos.

Invasiva tarmundersökningar (ex koloskopi)

  • Inläggning över natten med 100 mg hydrokortison im och iv vätskor i samband med förberedelserna
  • 100 mg hydrokortison im vid start av undersökningen
  • Därefter dubblerad oral dos i 24 tim som därefter justeras till normal dos.

Andra invasiva procedurer (ex gastroskopi)

  • 100 mg hydrokortison im vid start av undersökningen
  • Därefter dubblerad oral dos i 24 tim som därefter justeras till normal dos.

Tandkirurgi (ex rotfyllning under lokalanestesi)

  • Dubbel dos (upp till 20 mg) 1 tim före kirurgin eller 50-100 mg im hydrokortison precis före anestesi
  • Därefter dubblerad oral dos i 24 tim som därefter justeras till normal dos.

 

Mindre procedurer (ex tandlagning, hudbiopsi)

  • Oftast behövs inget extra
  • Extra dos ges om hypoadrenala symptom uppstår efteråt

 

Referenser

 

  1.  Werner S: Endokrinologi. 2 ed. Liber, Ljubljana, 2007.
  2. Bancos: Diagnosis and management of adrenal insufficiency. Lancet diabetes and endocrinology 2014.
  3. Puer: Adrenal Crisis: Still a Deadly Event in the 21st Century. The American Journal of Medicine, Vol 129, No 3, March 2016

ACTH-producerande hypofystumör

torsdag, september 3rd, 2009

Åttio procent av alla endogena Cushingsyndrom beror på ACTH-producerande tumörer. Denna form av Cushingsyndrom kallas också Morbus Cushing. För symptom och utredning se under binjurarna sjukdomar.

 

 

Behandling

Förstahandsval är operation där 70-90% av mikroadenom och c:a 50% av makroadenom blir botade (2).

Efter operation ges kortisolparaply på sedvanligt sätt. Kontrollera morgonkortisol någon gång dag 2-5. Värden < 30 mol/l talar starkt för att patienten är botad (2).

Strålning kan vara aktuellt vid recidiv efter kirurgi samt efter bilateral adrenalektomi för att minska risken för Nelsontumör (2).

Medikamentell behandling kan behövas i somliga fall. Se PM för Cushings syndrom för mer information om dessa.

 

Referenser

 

  1.  Werner S: Endokrinologi. 2 ed. Liber, Ljubljana, 2007.
  2. Malmed: Williams Endocrinology. 2015.

Kortisolbrist beroende på ACTH-brist

torsdag, september 3rd, 2009

Symptom

 

Trötthet, uttröttbar. Aptitlöshet, allmän sjukdomskänsla (doch ej viktminskning).

Värk generellt i kroppen, men allra mest i händer, underarmar och underben.

ACTH- och MSH (Melanocytstimulerande hormon)-bristen medför oförmåga att pigmentereras i solsken (solbränna). Jämför med Morbus Addison.

Många patienter med odiagnostiserad kortisolbrist har gått omvägen över reumatologiska utredningar p g a ledvärk.

 

Diagnos

 

  1. Om S-kortisol överstiger 400 nmol/L har patienten troligen inte kortisolsvikt (motsvarar medelvärdet för s-kortisol morgontid kl 8 – 9 hos båda könen oavsett ålder). Ett postoperativt värde (efter hypofysoperation) på > 275 nmol/l talar för adekvat hypofysreserv (1). Endocrine society anger att ett värde < 80 talar för brist och ett värde > 415 talar emot brist (2).
  2. Vid nivåer <400 nmol/L rekommenderas antingen upprepade basala värden och om ej tillräckligt höga Synachtentest (se PM för Kemlab), förutom vid akut hypofyssjukdom. Ett stimulerat värde > 500-550 nmol/l anses normalt. Endocrine society anger att värden > 500 nmol/l vid 30 eller 60 min talar emot brist (2). Värden < 500 nmol/l kräver ytterligare utredning.
  3. Insulin tolerans test anses vara golden standard vad gäller central hypokortisolism. Värden < 500 nmol/l anses vara diagnostiskt för kortisolsvikt.
  4. ACTH kan vanligtvis hjälpa till med nivåbestämning, högt vid primär binjurebarkssvikt.
  5. Vid fastställd hypofysär hypokortisolism görs MRT hypofys. Mikroadenom påverkar vanligtvis inte ACTH-produktionen.
  6. Hos kvinnor kan också följande kontrolleras: DHEA, androstendion, testosteron och SHBG för att stadfästa eventuell androgenbrist.

 

Behandling

 

Se även PM för primär binjurebarkssvikt för mer detaljerad beskrivning

Substitution med hydrokortison 15-20 mg /dag fördelat i 1-3 doser. Standardstartdos är T. Hydrokortison 20 mg, ½ x 2. Doserna är således något lägre än vid primär binjurebarkssvikt (Mb Addison). Om GH-substitution tillkommer kan kortisoldosen behöva ökas. Högre doser krävs vid hög feber, kräkningar och diarré. Florinef behövs ej då aldosteron regleras via RAAS.

 

Androgenbrist beroende på ACTH-brist substitueras via det testosteron som ges för mannens hypogonadism. Hos kvinnor kan androgenbristen behandlas med DHEA (T Prasterone 25 mg, ½-1 tabl var till varannan dag). Dosera Prasterone till endast låga normalnivåer av DHEA eller testosteron tagna 24 timmar efter senaste tablettintag. Normalisering av DHEA och/eller testosteron medför ofta klinisk överdosering med besvärande biverkningar (hirsutism, illaluktande svett, akne). Kontrollera blodstatus och lipidstatus. Effekter på uterusslemhinna och mammarepitel bör följas. Ett alternativ till DHEA är testosteronplåster (Intrinsa®, Livensa®) eller testosterongel.

 

Referenser

 

  1. Bancos: Diagnosis and management of adrenal insufficiency. Lancet diabetes and endocrinology 2014.
  2. Endocrine society: Hormonal replacement in hypopituitarism in adults an endocrine society guideline 2016.