Archive for the ‘Blod och blodbildande organ’ Category

NOAK

måndag, maj 2nd, 2016
Dabigatran

Pradaxa

Rivararoxaban

Xarelto

Apixaban

Eliquis

Edoxaban
Indikation FF

Dosering

150 mg x 1, 110 mg x 1 om ålder > 80 år eller med njursvikt och för patienter som samtidigt tar amiodaron eller verapamil 20 mg x 1, 15 mg x 1 för patienter med GFR 30-50 ml/min 5 mg x 2, 2,5 mg x 2 för patienter med EGFR 15-29 ml/min eller med minst 2 av följande 3 kriterier: > 80 år, krea > 133, kroppsvikt < 60 kg 60 mg x 1, 30 mg x 1 om måttligt eller svårt nedsatt njurfunktion (eGFR 15-50 ml/min), kroppsvikt < 60 kg eller samtidig användning av viss medicingering.
Verkningsmekansimer Faktor IIa (trombin)-hämmare Faktor Xa-hämmare Faktor Xa-hämmare Faktor Xa-hämmare
Halveringstid (tim) 12-17 9-13 9-14 10-14
Eliminering 80% renalt 66% renalt 25% renalt 50% renalt
Huvudkontraindikation GFR < 30 ml/min GFR < 15 ml/min

Allvarlig leverdysfuntion

GFR < 15 ml/min

Allvarlig leverdysfuntion

GFR < 15 ml/min

Allvarlig leverdysfuntion

Läkemedelsinteraktioner

Vid korttidsbehandling (5-10 dagar är troligen den kliniska effekten liten)

Amiodaron och dronedaron samt medel för systemisk svampbehandling bör användas med försiktighet.

Erytromycin och klaritromycin bör undvikas.

HIV-läkemedel (proteashämmare) kan förstärka effekten

Antiepileptika kan minska den kliniska effekten med 50%

Rivaroxaban (Xarelto)

torsdag, oktober 8th, 2015

Följande sammanställning basaras på förskrivarguide v 5.1.

 

 

Förmaksflimmer

 

Dosering

20 mg x 1 normalt

15 mg vid måttligt till svårt nedsatt njurfunktion (GFR 15-49 ml/min).

Rekommenderas ej vid GFR < 15 ml/min.

 

Praktikaliteter

Missad dos – Ta Xarelto omedelbart och nästföljande dags tablett enligt ordination.

Elkonvertering – Vid TEE-ledd konvertering skall första dosen tas 4 tim innan konverteringen.

 

Venös tromboembolism

Dosering

15 mg x 2 dag 1-21, därefter 20 mg x 1 i standardfallet.

Patienter med måttligt till svårt nedsatt njurfunktion (GFR 15-49 ml/min) bör ha samma inledande behandling men en sänkning till 15 mg x 1 ”bör övervägas om patientens risk för blödning överstiger risken för återkommande VTE”.

Xarelto skall användas med försiktighet vid GFR 15-29 och bör ej användas vid GFR < 15 ml/min.

 

Praktikaliteter

Missad dos – Om en dos glömts skall patienten ta Xarelto omedelbart för att säkerställa intag av 30 mg dagligen. I detta fall kan två 15 mg-tabletter tas samtidigt. Fortsätt följande dag med att ta 15 mg två gånger dagligen som vanligt.

Efter de första 3 veckorna hanteras missad dos som vid behandling av förmaksflimmer (se ovan).

 

Akut koronart syndrom

Insättning

Den rekommenderade dosen är 2,5 mg x 2 med början så snart som möjligt efter stabilisering men tidigast 24 tim efter inläggning på sjukhus och vid den tidpunkt då parenteral antikoagulationsbehandling normalt skulle avslutas.

Behandlingen bör kombineras med Trombyl och klopidogrel eller tiklopidin (Ticlid). Kombination med prasugrel (Efient) eller tikagrelor (Brilique) har inte undersöks och rekommenderas ej.

 

Dosering

Se ovan. Xarelto skall användas med försiktighet vid GFR 15-29 och rekommenderas ej vid GFR < 15 ml/min.

 

Behandlingslängd

Förlängning av behandlingen längre än 12 mån skall göras efter individuell behandling av varje patient och erfarenheten av behandling längre än 24 mån är begränsad.

 

Försiktighet

Ålder > 75 år och samtidigt tar ASA eller ASA och klopidogrel.

Låg kroppsvikt (< 60 kg) och samtidigt tar ASA eller ASA och klopidogrel.

 

Praktikaliteter

Missad dos – Fortsätt med nästa tablett vid nästa planerade tidpunkt. Ta inte extra tabletter för att kompensera för missad dos.

 

Perioperativt handhavande

Om en invasiv procedur eller ett kirurgiskt ingrepp blir nödvändigt skall

Xarelto 15/20 mg sättas ut minst 24 tim innan ingreppet.

Xarelto 2,5 mg sättas ut minst 12 tim innan ingreppet.

Om så är möjligt baserat på läkarens kliniska bedömning… Om ingreppet inte kan försenas får för- väga mot nackdelar. Insättning rekommenderas så snart den kliniska situationen så tillåter…

 

Spinal anestesi eller punktion

Väg för- mot nackdelar

Kontrollera patienten efter ingreppet med jämna intervall.

Minst 26 tim för äldre och minst 18 tim för yngre skall förlöpa innan epiduralkateter avlägsnas. Efter att katetern avlägsnats skall det gå minst 6 tim innan nästa dos Xarelto administreras. Om traumatisk funktion förekommer skall tillförseln av Xarelto skjutas upp i 24 tim.

 

Byte mellan preparat

Byte från AVK-läkemedel till Xarelto

AVK-behandlingen avslutas och Xarelto påbörjas vid INR ≤ 3,0. För patienter som behandlas för VTE skall AVK-behandlingen avslutas och behandling med Xarelto påbörjas vid INR ≤ 2,5.

 

Byte från Xarelto till AVK-läkemedel

Xarelto och AVK-läkemedel bes överlappande tills INR ≥ 2,0. AVK-insättning sker på sedvanligt sätt. Så länge patienten står på både Xarelto och AVK bör INR inte testas tidigare än 24 tim efter den föregående dosen Xarelto men före nästa dos.

 

Byte från parenteral antikoagulantia till Xarelto

Vid intravenös heparinbehandling sätts Xarelto in samtidigt som Heparin sätts ut.

Vid behandling med LMWH avslutas denna behandling och Xarelto sätts in 0-2 tim innan nästa planerade dos.

 

Byte från Xarelto till parenterala antikoagulantia

Den första dosen av patenterat antikoagulantia skall ges i stället för nästa Xarelto-dos vid samma tidpunkt.

Antikoagulantia i samband med graviditet och amning

fredag, september 24th, 2010

Warfarin och övriga AVK-läkemedel är kontraindicerade under graviditet p g a teratogena effekter under första trimestern (fetalt warfarin-syndrom och CNS-missbildningar). Fetala komplikationer reduceras om AVK-behandlingen stoppas före sjätte graviditetsveckan.


Ansvarsfördelning


Patienter som är behandlade med AVK-läkemedel och planerar graviditet skall handläggas av specialintresserad obstretriker i samråd med kardiolog eller koagulationsspecialist. Remiss skickas till specialistmödravården på sedvanligt sätt.


Pågående behandling med Waran


Inför den planerade graviditeten ändras patientens antikoagulerande terapi från Waran till lågmolekylärt heparin (LMWH). Alternativt kontrolleras graviditetstest ofta och Waran byts omgående till LMWH före graviditetsvecka sex.


Nyinsättning av antitrombotika hos högriskpatienter


Trombosprofylax ges från och med graviditetsvecka 12-13 till och med minst 6 veckor post partum vid

  • Antitrombin-, protein C eller S-brist, APC-resistens, protrombingenmutation, lupus antikoagulans eller kardiolipinantikroppar och tidigare venös tromboembolism (VTE).
  • Tidigare allvarlig venös tromboemolism (VTE) där trombofiliutredning utfallit negativt.
  • Kvinnor utan tidigare VTE men med antitrombin-, protein C eller S-brist, homozygot APC-resistens, homozygot protrombingenmutation samt ytterligare minst en allvarlig riskfaktor för VTE såsom exempelvis övervikt eller förstagradssläkting med trombos.


Trombosprofylax ges från och med graviditetsvecka 28 till och med 6 veckor post partum vid

  • Tidigare icke allvarlig tromboemboliepisod, t.ex. underbenstrombos vid gipsbehandling där trombofiliutredning utfallit negativt.


I dessa fall ges LMWH under graviditeten. Vid antifosfolipidsyndrom ges också ASA i lågdos, t.ex. Trombyl 75 mg x 1. Post partum kan LMWH eller Waran användas. Ingetdera är kontraindicerat vid amning. Waranbehovet är förhöjt 25-50% 4-6 v post partum och PK bör kontrolleras 1-2 ggr per vecka.


Behandling av venös tromboembolism under graviditet


De första 4 veckorna ges full dos av LMWH x 1 sc. Därefter kan LMWH-dosen reduceras till normal eller dubbel profylaxdos, vilket behålles minst 6 veckor post partum (1), alt kan övergång ske till Waran efter partum. Sammanlagd behandlingstid enligt vanliga regler. Enligt amerikanska rekommencdationer styrs behandlingen över till ofraktionaliserat Heparin 2 veckor innan beräknad partus.


Referenser


  1. Gregory YH, Uptodate: ”Treatment och deep  vein trombosis”. 2009.

Långtidsbehandling med LMWH

fredag, september 24th, 2010

För bakgrundsinformation kring LMWH se särskilt PM.


Indikation


Malabsorbtion, malignitet med behov av cytostatikabehandling, nutritionsproblem eller ökad blödningsrisk. Upprepade transfusionskrävande blödningar i samband med Waranbehandling.

Andra tillstånd då kontraindikation för Waranbehandling föreligger.


Dosering


Det finns studier som visar att man kan ge fulldos (=behandlingsdos vid DVT) i tre månader med färre komplikationer än Waranbehandling. Det finns åtmånstone 5 studier där man efter någon vecka med fulldos LMWH har reducerat dosen till ungefär ½ behandlingsdos. Det har då visats att recidivfrekvensen så länge behandlingen pågår är samma som vid fulldos Waranbehandling medan blödningskomplikationsfrekvensen är något lägre än vid LMWH-behandling. Det är dock troligt att patienter med aktiv cancersjukdom kan behöva en något högre LMWH-dos än ½ behandlingsdos.


Dosering (dygnsdoser) vid normal njurfunktion

Inj Fragmin 200 E/kg i 1-2 veckor, därefter ev minskning till 100-150 E/kg

Inj Innohep 175 E/kg i 1-2 veckor, därefter ev minskning till 90-120 E/kg

Inj Klexane 1,5 mg/kg i 1-2 veckor, därefter ev minskning till 0,75-1,0 E/kg


Dosanpassning vid nedsatt njurfunktion (krea > 200 mmol/l)

Risk för ackumulering kan föreligga vid njursvikt. LMWH-dosen bör därför reduceras c:a 25%. Fortsatt dosering avgörs med hjälp av anti-Xa-bestämning. Första prover tas efter 3-4 dygns behandling. Hur ofta prov tas i fortsättningen avgörs av provresultatet och om njursvikten är progredierande eller ej och patientens hälsotillstånd i övrigt. Anti-Xa-nivån skall inte överstiga 1,0 i vara sig 3-timmars eller 24-timmars-prov.


Behandlingstid


LMWH-behandling har vanligen givits i 3 månader i redovisade studier. Vid utbredd trombossjukdom eller omfattande lungembolisering kan förlängd behandling ges. Man behandlar då lika länge som man nskulle gjort med Waran. Recidivrisken efter 3 mån med LMWH har i flera studier visat en tendens att vara högre än efter Waranbehandling. Skillnaden har inte nått statistisk signifikans.


Behandling utöver 3-6 mån

Dosen individualiseras beroende på förväntad recidivrisk. För att undvika över- / underdosering rekommenderas följande doser: Inj Fragmin 100 E/kg/dygn, Inj Innohep 90 E/kg/dygn, Inj Kexane 0,75 mg/kg/dygn. Anpassa dosen närmaste lämplia endosspruta.


Referenser


  1. Stigendal L, Eriksson H, Lapidus L, Taghavi A, Hellgren M, Baghaei F, Vårdprogram för venös tromboembolism och antikoagulantiabehandling hos vuxna. 2009, Sahlgrenska universitetssjukhuset.

Plasma

måndag, maj 24th, 2010

Följande exposé är en sammanfattning av läkemedelsverkets nya rekommendation kring användning av plasma (1).


Relevanta huvudbudskap


  • Plasma skall huvudsakligen användas vid stor eller förväntat sotr blodförlust samt som del i transfusionsbehandling.
  • Plasma skall inte användas för korrigering av laboratorievärden utan blödning eller påtaglig blödningsrisk.
  • Plasma är inte ett alternativ vid blödning orsakad av Waran.
  • Indikationen bör anges när plasma ordineras och beställs.


Typer av plasma


  1. Färskfrusen plasma (FFP). 270 ml. Hållbar upp till 24 timmar efter tining. I genomsnitt > 70% av den färsktappade nivån av koagulationsprotein och hämmare.
  2. Leukocytbefriad plasma. 270 ml. Hållbar upp till 14 dagar. Avseende koagulationsprotein och hämmare fungerar den dag 1 som FFP, därefter sjunkande nivåer.
  3. S/D-plasma (Octaplas®). Plasma som poolats och behandlats för virusanktivering samt uppfyller krav på miniminivåer av FVIII, FV och FVXI.


Indikationer


Stor eller förväntat stor blodförlust som en del i transfusionsbehandling.

För volymsubstitution vid komplex koagulopati med blödning eller påtaglig blödningsrisk.

Som erstättning av koagulationsfaktorer vid blödning när renframställda preparat saknas och diagnosen är oklar.

Vid misstänkt TTP.

Som substitution vid terapeutisk plasmaferes vid vissa tillstånd.


Kontraindikationer


IgA-brist med kända antikroppar mot IgA (IgA-fattig FFP finns på karolinska Universitetslaboratoriet).

Svår protein S-brist.

Tidigare anafylaktisk transfusionsreaktion.


Plasma skall ej heller ges

  • för korrigering av laboratorieparametrar utan blödning eller påtaglig blödningsrisk inkl leversviktorsakad koagulopati
  • vid blödning orsakad av Waran
  • vid blödning orsakad av Plavix, ASA eller heparin (saknar effekt), ej heller effekt vid trombocytopeni
  • vid blödning orsakade av nya perorala antikoagulantia (FII- och FX-hämmare), vetenskapliga bevis saknas
  • för enbart volymsubstitution, behandling av hypoalbuminemi eller del i parenteral nutrition


Tillförsel av plasmakomponenter


Plasma skall vara ABO-identisk eller ABO-förenligt, förenlighetesprövningar behöver inte utföras.

Får inte blandas med läkemedel eller infusionslösningar.

Kan transfunderas snabbt (30-50 ml/min).

Tillförsel av 1 ml plasma/kg bedöms höja faktor- och hämmarnivåen med en procentenhet vind normal omsättning och med 0,5-1 procentenhet vid ökad omsättning.


Biverkningar


Risken i Sverige för att via transfusion få hepatit B eller C beräknas till 1 på 2 miljoner transfusioner och för att smittas av HIV till 1 på 6 miljoner transfusioner. I Sverige har inget fall av transfusionsmedierad HIV konstaterats sedan 1986.

Transfusionsreaktioner. Lätta till medelsvåra reaktioner är relativt vanliga. Allvarligare reaktioner (exempelvis anafylaxi) rapporterades till 24/100 000 transfusioner i Sverige 2008. Akut allvarlig respiratorisk insufficiens (TRALI, transfusion-related acute lung injury) är numera den vanligaste dödligt förlöpande transfusionsreaktionen. Reaktionene rapporteras numera för cirka 2/100 000 transfusioner. Allvarlig och ibland dödlig cirkulationssvikt (TACO, transfusion-associated circulatory overload) har rapporterats inträffa vid 1-2/100 000 transfusioner.

Alla transfusionsreaktioner skall rapporteras till blodcentralen som i sin tur utreder och skall rapportera till Blodövervakning i Sverige (BIS). Felaktig transfusion orsakar inte alltid allvarliga reaktioner men skall utredas och rapporteras.


Referenser


  1. Läkemedelsverket, Behandling med plasma och Solvent/Detergent-behandlad plasma – ny rekommendation, Information från läkemedelsverket: 2010.

Ferinject

tisdag, september 22nd, 2009

Indikationer    

 

Behandling av järnbrist, när orala järnpreparat är ineffektiva eller inte kan användas.

 

Kontraindikationer        

 

Ökad blödningsbenägenhet.

 

Biverkningar  

 

Huvudvärk (3,3%), illamående, hudutslag, reaktioner på injektionsstället.

 

Dosering           

 

Ferinject är det enda parenterala järnet på marknaden som kan ges utan testdos.

Kumulativt järnunderskott [mg] = kroppsvikt [kg] x (målsatt Hb – aktuellt Hb) [g/dl] x 2,4 + järndepå [mg].

Järndepån för patienter som väger > 35 kg är 500 mg.

                            

Utspädning av Ferinject för intravenös infusion (dropp)
Ferinject Järn Max. mängd steril 0,9 % natrium­klorid­lösning Minsta admin­istre­ringstid
2 till < 4 ml 100 till < 200 mg 50 ml
4 till < 10 ml 200 till < 500 mg 100 ml 6 minuter
10 till 20 ml 500 till 1000 mg 250 ml 15 minuter

Trombolys

tisdag, september 22nd, 2009

Alteplas (Actilyse).

Streptokinas (Streptase).

Reteplas (Rapilysin).

Tenecteplas (Metalyse).

 

Farmakodynamik

 

r-PA, streptokinas eller rekombinanta varianter (ökad stabilitet). Omvandlar plasminogen till plasmin som ger fibrinolys.

Streptokinas (Streptase®) Alteplas (Actilyse®)
Framställt från ß-hemolyserande streptokocker tillhörande Lancefieldgrupp C.Aktiveringen av det endogena fibrinolytiska systemet inleds med bildning av ett streptokinas-plasminogenkomplex.Detta komplex har aktiverande egenskaper och omvandlar fritt plasminogen till proteolytiskt och fibrinolytiskt aktivt plasmin..   Rekombinant human vävnadsplasminogenaktivator.Efter bindning till fibrin sker en aktivering som leder till omvandling av plasminogen till plasmin, vilket i sin tur leder till upplösning av fibrintromben. 

 

Indikationer

 

  • Anamnes för akut hjärtinfarkt, samt ST-höjning i minst två angränsande avledningar eller LBBB. Helst inom 12 tim! Ingen effekt när det finns flöde, slår endast hål på fibrinpluggen och har ingen ytterligare effekt. Direkt PTCA är bättre.
  • Lungemboli. Akut massiv lungemboli.
  • Akut ischemisk stroke.
  • Färsk venös och arteriell trombos.
  • Artäremboli.

 

Kontraindikationer

 

Absoluta Kontraindikationer

  1. 2 månader efter CVI.
  2. Pågående invärtes blödning.
  3. Misstänkt dissekerande aorta.

 

Relativa Kontraindikationer

  1. 10 dagar efter större trauma, op, lp, biopsier..
  2. 2 månader efter inre blödning eller skalltrauma.
  3. Blödande ulcus.
  4. Känd malignitet med ökad blödningsrisk.
  5. Graviditet + 10 dagar post partus.
  6. BT >180/110 trots behandling.
  7. Waranbehandling och koagulationsrubbning.
  8. Streptokinas: allergi eller behandling för 5 dagar – 2 år sedan.
  9. Ökad blödningsrisk.
  10. Spinal punktion.
  11. Upprepad streptokinasbehandling > 5 dagar.
  12. Tidigare hjärnblödning.

 

Biverkningar

 

Blödningar.

Mått på effekt

 

Inga finns.

Interaktioner

 

Inga intressanta.

Standarddosering

 

Rapilysin 10 + 10 E bolus med 30 min mellan + heparin 48 tim.

Streptokinas 1,5 milj E 60 min (klenare, kan ges till gamla patienter med inferior infarkt).

Metalyse. 1 x bolusdos (mycket att vinna, stor framväggsinfarkt, liten risk för hjärnblödning).

Antidot

 

Oftast dör patienten innan man hinner göra något. Stäng infusion. Aprotinin (Trasylol, hämmar plasmin) 500 000 E iv under 20 min. Tranexamsyra (Cyklokapron, hämmar bildningen av plasmin). FFP. Ev Octostim 2 ml iv.

GpIIa/IIIb-blockare

tisdag, september 22nd, 2009

Tirofiban (Aggrastat®).

Eptifibatid (Integrilin®).

 

Farmakodynamik

 

Blockerar GpIIb/IIIa-receptorns möjlighet att binda till fibrin. Blockad av primär hemostas. Reversibel blockad.

 

Indikationer

 

För nedkylning av instabil angina inför PTCA (högrisk).

 

Kontraindikationer

 

Ökad blödningsbenägenhet.

 

Biverkningar

 

Blödningar.

 

Mått på effekt

 

Finns ej.

 

Interaktioner

 

Andra blodförtunnande.

 

Standarddosering

 

Kontinuerlig infusion vid instabil angina fram till PTCA och 24 tim efter, max 108 tim (kan ges längre tid än reopro). 

 

Antidot

 

Stäng av infusion (6 tim). Trombocyter.

Abciximab

tisdag, september 22nd, 2009

Reopro®.

 

Farmakodynamik

 

Fab-fragment av murin antikropp blockerar GpIIb/IIIa irreversibelt receptorns möjlighet att binda fibrin. Total blockad av primär hemostas.

 

Indikationer

 

  • Akut PTCA vid AMI.
  • PTCA vid instabil anginga med synlig tromb.
  • PTCA vengraft.
  • PTCA vid diabetes (eventuellt).

 

Kontraindikationer

 

Ökad blödningsbenägenhet.

 

Biverkningar

 

Blödningar. Feber. Trombocytopeni. Viss risk för antikroppsbildning och grav trombocytopeni.

 

Mått på effekt

 

Ingen.

 

Interaktioner

 

Trombolys? Kräver dosanpassning!

 

Standarddosering

 

Bolus + infusion 12 tim. Effekt upp till 5 dgr (nybildning av trombocyter). Ges max 5 dagar.

 

Antidot

 

Trombocyter. Är också irreversibel.

Klopidogrel

tisdag, september 22nd, 2009

Plavix®. 17 kr/dag.


Farmakodynamik


Blockerar ADP’s inbindning till P2Y12-receptorn på trombocyten. Hämmar primär hemostas.


Indikationer


  • PTCA med stent. Ticlopidine plus aspirin reducerar vaskulära händelser med 77% jämfört med aspirin ensamt efter PTCA + stent (HALL, STARS metaanalyser). Ticlopidine plus aspirin reducerar vaskulära händelser med 49% jämfört med aspirin plus orala antikoagulantia efter PTCA + stent (ISIS, STARS, MATTIS, FANTASTIC metaanalyser).
  • Sekundärprevention (hjärtinfarkt, claudication, CVI). Klopidogrel reducerar CV död, infarkt och strokemed 8,7% (RR) hos patienter med infarkt, stroke eller claudicatio jämfört med aspririn (CAPRIE).
  • Instabil ingaina. Klopidogrel plus aspirin reducerar CV-död, infakter och stroke med 20 % (RR) hos patienter med instabil anginga jämfört med aspirin ensamt efter 1 år. Effekt ses redan efter 2 timmar, signifikant efter 24 tim (20%). (CURE).
  • Patienter med hög risk.
  • Patienter som inte tål ASA.


Kontraindikationer


Ökad blödningsrisk. Samtliga patienter med ASA + Plavix-behandling och anamnes på ulcus och/eller ålder > 70 år bör få protonpumpshämmare för att minska blödningsrisken (1).


Mått på effekt


Blödningstid (dåligt). PFA-100 (under utveckling).


Interaktioner


Begränsad erfarenhet av kombination med Waran.


Standarddosering


T Plavix 75 mg x 1. Laddningsdos: 300 mg (effekt inom 2-4 tim).


Antidot


Binder också irreversibelt och tar 5 dgr innan effekten klingat av efter utsättning. Ge 2 enheter trombocytkoncentrat, avvakta och ge vid behov ytterligare 2 E.


Referenser


  1. Andersson N et al: ABC om akut gastrointestinal blödning, läkartidningen nr 5 2010 volym 107.

Acetylsalicylsyra (ASA)

tisdag, september 22nd, 2009

Trombyl®. 25 öre / dag. 


Farmakodynamik


Hämmar cyklooxygenas i trombocyten irreversibelt vilket förhindrar bildningen av tromboxan A2 (och PGI1 i endotel samt PGE2 i mage) och därmed primär hemostas.


Indikationer


  1. Akut hjärtinfarkt. Aspirin reducerar mortaliteten med 19% i patienter med förväntade akuta infarkter (RR), (ISIS-2).
  2. Instabil angina. Aspirin 75 mg reducerar död, infakt eller svår angina med 48% hos patinter med instabil angina efter 1 år (RR), (RISC).
  3. Stroke.
  4. Claudicatio intermittens.

Effekten är klart störst första månaderna efter en insult. Studierna har vanligen bedrivits max 3 år, om effekt kvarstår efter detta är oklart (3).

Däremot rekommenderas inte ASA som primärprofylax eftersom biverkningsrisken överväger effekten (3). Detta gäller trots hög risk, hög ålder, diabetes och eventuellt också för asymptomatisk perifer kärlsjukdom (3).

Man har sett att mindre TNT-släpp ses hos 10% av alla patienter > 70 år som genomgått elektiv icke-hjärtkirurgi med duration > 30 min. Hos dessa var 1-års-mortaliteten 30% jfr 2% hos de som inte hade enzymsläpp (2). När man gav ASA 7 dagar före och 3 dagar efter motsvarande kirurgi reducerades incidensen TNT-läckage samt större negativ kardiovaskulär händelse, riskreduktion 80% (2).


Kontraindikationer


Ökad blödningsrisk. Astma. Ulcus (PG-hämning). Överkänslighet. 1,5 promille av befolkningen har en riktig överkänslighet. En betydligt större del tror och säger sig vara överkänsliga (1).


Biverkningar


Blödningar, risken för allvarlig blödning ligger i genomsnitt på 0,03 per 100 patientår (3), andra källor menar att 3% av alla med ASA-behandling fick allvarlig GI-blödning eller perforation (4). Högriskpatienter har också en högre risk för blödning (3). Ulcus.


Mått på effekt


Blödningstid (dåligt). PFA-100 (under utveckling).


Interationer


Inga särskilda.


Standarddosering


T Trombyl 75 mg x 1. Akut laddningsdos: 300 mg. Stent: 75 mg, 2 x 1, 1 mån.


Antidot


Utsättning tar 5 dagar innan efffekt går ur. Trombocyter. Octostim c:a 20 mikrogram iv.


Referenser


  1. Oldgren J, Akut kranskärlssjukdom, G. Norrman, Editor. 2007: Uppsala.
  2. Hahn R: Hjärtskador under kirurgi, läkartidningen nr 4 2010 volym 107.
  3. Håkansson J: Lågdos-ASA bör inte ges som primärprofylax, läkartidningen nr 5 2010 volym 1067.
  4. Andersson N et al: ABC om akut gastrointestinal blödning, läkartidningen nr 5 2010 volym 107.

Lågmolekylärt heparin (LMWH)

tisdag, september 22nd, 2009

Enoxaparin (Klexane).

Dalteparin (Fragmin).

 

Farmakodynamik


Hämmar faktor Xa vilket leder till hämning av trombinbildning mm. Påverkar både primär hemostas och koagulation.


Indikation


  • Instabil angina.
  • Förmaksflimmer.
  • Lungemboli.
  • DVT.
  • Trombosprofylax.
  • PCI.


Kontraindikationer


Ökad blödningsbenägenhet. Spinal punktion. Nylig operation. Ulcus.


Biverkningar


Blödningar. Trombocytopeni (Heparin induced trombocytopenia, HIT).


Mått på effekt


Saknas.

  

Dosering


Klexane (100 mg/ml sc). Instabil angina 1 mg/kg x 2. DVT mm 1,5 mg/kg x 1. Profylax 20-40 mg x 1.


Följande listor avser fullbehandling av Innohep respektive Fragmin och används vid behandlingsstart 02:00-20:00.


Normaldos fullbehandling Innohep (1) 

Patientens vikt Innohep (E) Förfylld spruta Innohep20 000 E/ml (ml)
40-60 kg 10 000 E 0,5 ml
61-80 kg 14 000 E 0,7 ml
81-102 kg 18 000 E 0,9 ml
> 102 kg 175 E/kg 2 sprutor måste användas men kan ges samtidigt (1).


Normaldos fullbehandling Fragmin (1)

Patientens vikt Fragmin (E) Förfylld spruta Fragmin25 000 E/ml (ml)
46-56 kg 10 000 E 0,4 ml
57-68 kg 12 500 E 0,5 ml
69-82 kg 15 000 E 0,6 ml
> 82 kg 18 000 E 0,72 ml


Ovanstånde doser avser behandling som börjar innan kl 20:00. Vid behandlingsstart 20:00-02:00 ges reducerad dos enligt nedanstånde schema (1). Fulldos ges efter 10-14 timmar dvs på förmiddagen dagen efter.


Reducerad dos Innohep (behandlingsstart 20-02) (1) 

Patientens vikt Innohep (E) Förfylld spruta Innohep20 000 E/ml (ml)
40-60 kg 5 000 E 0,5 ml
61-80 kg 6 000 E 0,7 ml
81-102 kg 8 000 E 0,9 ml
> 102 kg 90 E/kg  


Reducerad dos Fragmin (behandlingsstart 20-02) (1)

Patientens vikt Fragmin (E) Förfylld spruta Fragmin25 000 E/ml (ml)
46-56 kg 5 000 E 0,2 ml
57-100 kg 7 500 E 0,3 ml
> 100 kg 10 000 E 0,4 ml


Dosreduktion bör övervägas hos patienter med nedsatt njurfunktion (om kreatinin 200-400 mmol/L skall dosen reduceras med 25%, om kreatinin > 400 mmol/L individuell dosering) eller trombocytopeni med trombocytantal < 30-50 x 109.

För långtidsbehandling med LMWH finns ett särskilt PM.


Antidot


Avvakta 8 tim. Protamin (1 mg iv inaktiverar 1 mg Klexane).


Uppföljning


TPK bör enligt amerikansk litteratur kontrolleras efter insättande av Heparin eller LMWH och vid värden < 100 000 /ul bör behandlingen avbrytas (2). Detta görs inte rutinmässigt i Sverige.


Referenser


  1. Stigendal L, Eriksson H, Lapidus L, Taghavi A, Hellgren M, Baghaei F, Vårdprogram för venös tromboembolism och antikoagulantiabehandling hos vuxna. 2009, Sahlgrenska universitetssjukhuset.
  2. Gregory YH, Uptodate: ”Treatment och deep  vein trombosis”. 2009.

Heparin

tisdag, september 22nd, 2009

Heparin

 

Farmakodynamik

 

Stor mukoplysackarid. Potentierar Antitrombin III (mm) vilket leder till hämning av trombin. Påverkar både primär hemostas och koagulationer. Snabb omsättning.

 

Indikationer

 

  1. PTCA.
  2. Trombolys (ej streptokinas).
  3. Lungemboli.

 

Kontraindikationer

 

Ökad blödningsbenägenhet. Spinal punktion. Nylig operation. Ulcus.

 

Biverkningar

 

Blödningar. Trombocytopeni (heparininducerad trombocytopeni, HIT). Osteoporos.

 

Mått på effekt

 

APTT (60-120 s). ACT (snabbare svar, [PTCA ca 350, PTCA + Rheopro ca 200-250, Introducer < 180 ]).

 

Standarddosering

 

Bolus 5000 E iv. Infusion (20 000E/500 ml NaCl; ca 30 ml/tim).

 

Antidot

 

Stäng droppet. Protamin 10 mg inaktiverar 5000 E Heparin.

Warfarin

måndag, september 21st, 2009

Följande information baseras på ett nybakat PM som förhoppningsvis snart kommer börja användas i Östersund.


Introduktion


AVK-läkemedel

Förkortningen AVK står för anti-vitamin K. I nuläget finns endast ett godkänt AVK-läkemedel i Sverige, Warfarin (Waran®). I särskilda situationer kan Marevan (warfarin utan färgämne), Marcumar (fenprokumon) och Sintrom (acenokumarol) förskrivas på licens.

Warfarin utövar sin antikoagulativa effekt genom att interfera med vitamin K och därigenom modulera γ-karboxyleringen av glutamat vid syntesen av de K-vitaminberoende koagulationsproteinerna (faktor II, VII, IX, X protein C och S) i levern. Waran absorberas snabbt och når maximal blodkoncentration efter c:a 90 minuter. Maximal effekt kommer vanligen efter c:a 2 dagar och effekten avtar under 2-7 dygn (halveringstid 30-50 timmar). Effekten av Marcumar och Sintrom kvarstår i 7-10 respektive 1-2 dygn.

Majoriteten av patienterna behöver 26,25-43,75 mg / dag (1,5-2,5 tabl). Genetiska faktorer som mutationer i CYP2C9-systemet påverkar metabolismen av och receptorkänsligheten för AVK-läkemedel, vilket medför ett konstant mycket högt eller mycket lågt AVK-behov. Dosbehovet avtar vanligen med stigande ålder. 


Lågmolekylärt heparin (LMWH)

De klassiska lågmolekylära heparinerna utövar sin antitrombotiska effekt genom att förstärka antitrombins hämning av faktor Xa och trombin (faktor IIa). Till dessa räknas Dalteparin (Fragmin®), Enoxaparin (Klexane®) och Tinzaparin (Innohep®). Fondaparinux (Arixtra®) hämmar också faktor Xa via antitrombin men har ingen direkt effekt på trombin. 

Lågmolekylärt heparin (LMWH) ges som subcutanta injektioner och används för att förebygga blodpropp vid icke-terapeutiskt PK exempelvis i samband med nyinsättning eller kirurgi.

I Östersund används för närvarande mest Dalteparin (Fragmin®) men av ekonomiska skäl planeras nu en övergång till Tinzaparin (Innohep®). I nedanstående tabell anges ekvipotenta doser i olika situationer för dessa två preparat och i bilaga 6 (Dosering lågmolekylärt heparin) i detta dokument finns lathundar för fulldosbehandling och doseringstips.


  Profylaxdos Dubbel profylaxdos Behandlingsdos
Fragmin 5000 E x 1 5000 E x 2 200 E / kg*
Innohep 4500 E x 1 4500 E x 2 175 E / kg
*Den maximala engångsdosen bör ej överstiga 18 000 IE


Indikationer

De vanligaste indikationerna för AVK-behandling är

  1. Förmaksflimmer med riskfaktorer eller i samband med elkonvertering.
  2. Lungemboli eller DVT.
  3. Genomgången klaffkirurgi med mekanisk (eller ibland biologisk) klaff-protes.
  4. Primär pulmonell hypertension.
  5. Nefrotiskt syndrom.
 
 
 
 

 


Kontraindikationer

Absoluta

  1. Pågående okontrollerad allvarlig blödning.
  2. Överkänslighet mot aktuellt läkemedel (vid överkänslighet mot Waran testas i första hand Marevan).
  3. Graviditet.
  4. Grav hemostasdefekt.
  5. Grav leverinsufficiens.


Relativa

I följande situationer bör annan behandling än AVK övervägas. Väg fördelar mot nackdelar.

  1. Blödning, skada eller nyligen utfört ingrepp i CNS (första 4 v mest kritiskt) (1).
  2. Tumör eller ulceration i GI-kanal, urinvägar eller luftvägar med blödningsriskt.
  3. Spridd malignitet eller malignitet som skall behandlas med cytostatika (LMWH är oftast att föredra).
  4. Mindre allvarlig hemostasdefekt eller blödningsbenägenhet.
  5. Okontrollerad hypertoni (>180/100) trots behandling.
  6. Bristande samarbetsförmåga hos patienten såsom vid demens och missbruk.
  7. Balansproblem med falltendens.  
  8. Okontrollerad epilepsi.
  9. Nedsatt leverfunktion eller njurinsufficiens.  
  10. Nedsatt allmäntillstånd med bristande näringsintag.


Behandlingsintensitet

I flertalet situationer är det terapeutiska intervallet 2,1-3,0. I särskilda situationer kan högre behandlingsmål eftersträvas. Vetenskapliga studier talar mot att behandla patienter med lägre terapeutisk nivå än PK 2,1, eftersom man då förlorar behandlingseffekten men har kvar blödningsrisken.


Faktorer som kan påverka AVK-behandlingen

Läkemedel som kan påverka AVK-behandlingen

Grundprincipen är att alla läkemedel och naturläkemedel kan interagera med Waran. Vid nyinsättning av läkemedel som kan påverka AVK-behandlingen rekommenderas att PK kontrolleras veckovis, detta gäller även naturläkemedel. Patienter som står på väntelista för elkonvertering rekommenderas att undvika naturläkemedel. Vid insättning av nytt läkemedel bör kontakt tas med AVK-mottagningen eller Waran-ordinerande PAL i primärvården, lämpligen med journalkopia. Ordinera extra PK-prov senast 1 vecka efter medicinändringen.

NSAID och ASA påverkar sällan PK-värdet men ökar blödningsrisken och bör helst undvikas, kan ges i särskilda fall efter läkarordination men man bör då särskilt överväga magskydd med protonpumpshämmare. NSAID i gelform kan användas i upp till 5 dagar, vid längre behandlingstider på läkarordination.

Nedan anges några exempel på läkemedel som kan kräva dosjustering av Waran. För mer utförlig information se http://www.fass.se/ eller http://www.janusinfo.se/.


Warandosen måste ofta minskas vid följande

Läkemedelsgrupp Generika Läkemedelsnamn
Analgetika         Paracetamol (dagl intag)TramadolDextropropoxifen Alvedon ®. Panodil®.Tramadol®. Tradolane®. Nobligan®.Dexofen®. Doloxene®.              
Antiarytmika AmiodaronPropafenon Cordarone®.Rytmonorm®.
Antibiotika TrimetoprimsulfaCiprofloxacinNorfloxacinMetronidazol

Erytromycin

Bactrim®. Eusaprim®.Ciproxin®.Lexinor®.Flagyl®. Elyzol®.

Ery-Max®. Abboticin®.

Antidepressiva SertralinParoxetinFluvoxamin Zoloft®.Seroxat®.Fevarin®.
Antiepileptika  Fenytoin Fenantoin®. Lehydan®. Epanutin®.
Antiinflammatoriska NSAIDSalicylsyraderivat Voltaren®. Naproxen®. Ibumetin® m.fl.Bamyl®. Treo®. Magnecyl®.
Antimykotika FlukonazolKetokonaxolItrokonaxolVoriconazol Diflucan®.Fungoral®.Sporanox®.Vfend®.
Cytostatica        TamoxifenToremifenIfosfamidFluorouracil

Flutamid

Mesna

Tamoxifen®. Nolvadex®.Fareston®.Holoxan®.Flurablastin®. Fluracedyl®.

Flutamid®. Eulexin®.

Uromitexan®.

Lipidsänkare FluvastatinGemfibrozilSimvastatin Flavicen®. Lescol®. Canef®.  Gemfibrozil®. Lopid®.Simvastatin®. Zocord®.
Övriga DisulfiramLeflunomid Antabus®.Arava®.
Naturläkemedel GingkoBilobaCurbicinVitlöksextrakt  


Warandosen måste ofta ökas vid följande

Läkemedelsgrupp Generika Läkemedelsnamn                        
Antiarrytmika Disopyramid. Durbis®.
Antiepileptika  KarbamazepinFenobarbital Tegretol®. Hermolepsin®. Tremonil®.Fenemal®.
Antibiotika  FlukloxacillinDikloxacillin     KloxacillinRifampicin Heracillin ®.Diclosil®.Ekvacillin®.Rimactan®. Rifadin®.
Cytostatica AzatioprinMerkaptopurin Imurel®.Puri-Nethol®.
Lipidsänkare Kolestyramin Questran®.
Psykofarmaka ZolpidemMianserin Stilnoct®.Mianserin®. Tolvon®.
Vitaminer Fytomenadion Konakion®.
Naturläkemedel                             Johannesört.Ginseng.Kan Jang.Grönt te.

Q10

 


Födoämnen som kan påverka AVK-behandlingen

Patienten rekommenderas ett regelbundent allsidigt kostintag. Gröna grönsaker behöver inte undvikas men ett regelbundet intag rekommenderas. Ett lågt K-vitaminintag ger ofta låg Warandos och svårhanterlig behandling. Mat som innehåller särskilt mycket K-vitamin och således sänker PK-värdet är jordgubbar, lever, spenat, sallad, grönkål, surkål, brysselkål, broccoli, sojabönor och avocado. Tranbärsjuice ger ofta förstärkt Waraneffekt och stigande PK. Vanligen ser man också stigande PK vid dåligt födointag eller bantning. Fettrik kost ökar K-vitamin-resorbtionen och sänker vanligen PK-värdet.

Alkohol i små mängder (exempelvis 1-2 glas vin) är tillåtet. Större mängder alkohol medför ofta ett förhöjt PK-värde.

För mer information kring vilken kost som särskilt kan påverka AVK-behandlingen hänvisas till särskilda kostlistor och broschyrer.


Sjukdomar som kan påverka AVK-behandlingen

Nedsatt aptit och minskad fysisk aktivitet medför ofta ett stegrat PK genom minskat K-vitaminintag och nedsatt levermetabolism. Av denna anledning stiger ofta PK-värdet i samband med akut sjukdom såsom exempelvis infektion. Därför är dosbehovet vanligen lägre i början av en sjukhusvistelse, men kan öka när patientens allmäntillstånd förbättras under vårdtiden. Malignitet, nedsatt leverfunktion och inkompenserad hjärtsvikt ger ofta ett stegrat PK-värde. Vid hypertyreos ökar AVK-metabolismen och PK sjunker.


Livsstilsfaktorer som kan påverka AVK-behandlingen

Vid utlandsresor stiger ofta PK-värdet av olika anledningar. Motion ökar AVK-metabolismen och PK sjunker vanligen.


Utsättning av AVK-behandlingen

AVK-behandlingen behöver inte sättas ut successivt. Hos patienter med normal behandlingsintensitet tar det c:a 4 (-10) dygn, beroende på underhållsdosens storlek, innan PK sjunker till normala nivåer efter utsättning. Om patienten sköts på AVK-mottagningen skall denna meddelas vid utsättning, lämpligen genom journalkopia.


Riskindelning av AVK-behandlade patienter


Högrisk- / lågrisk-begreppet är centralt vid AVK-behandling och genomsyrar de flesta kliniska situationer. Waran förebygger tromboemboliska händelser och gör mest nytta där risken för dylika händelser är störst. Således måste en högriskpatient med lågt PK snabbt komma upp i terapeutiska nivåer och ha LMWH som komplement i mellantiden medan en lågriskpatient kan nå terapeutisk PK i beskedligare takt.


Högriskpatienter (2):

  • Mekanisk klaffprotes.
  • Patienter med förmaksflimmer med tidigare emboli (stroke,  TIA eller annan artäremboli).
  • Patienter med nylig djup ventrombos eller lungemboli (< 2 mån).
  • Patienter med antitrombin-, protein C eller S-brist, homozygot APC-resistens, homozygot protrombingenmutation eller påvisbart lupus antikoagulans (inkl kardiolipinantikroppar och fosfolipidantikroppar).


Lågriskpatienter:

  • Alla andra patienter betraktas som lågriskindivider.


Nyinsättning av AVK-läkemedel


Ansvarsfördelning vid nyinsättning

Tänk på att patientansvarig läkare (PAL) i vanlig ordning har huvudansvaret för behandlingen, information till patienten, receptförskrivning (högriskpatienter bör även förses med recept på lågmolekylärt heparin), initial Warandosering och att en fullständigt ifylld Waranlista (peroral antikoagulations-lista) når AVK-mottagningen före nästa planerade kontroll av PK-värdet.


Dosering vid nyinsättning

Standardisering av Waraninsättning underlättar den initiala hanteringen och får förmodas ge ett säkrare och effektivare behandlingsresultat. Använd lämplig schablon för nyinsättning enligt nedan.

 

Lågriskpatienter

I lågrisksituationer är det inte brådskande att komma upp i terapeutiskt intervall. Använd danskarnas metod enligt nedan (3). Insättningen är inte akut varför det är lämpligt att patienten startar Torsdag eller Fredag så att PK dag 5 kan tas Måndag eller Tisdag och PK dag 8 Torsdag eller Fredag.

 

1 PK dag 1 som utgångsvärde  
2 Tabl dag 1-4 2  
3 PK dag 5 < 1,8 1,8-2,4 2,5-3,0 3,1-3,5 >3,5
4 Tabl dag 5-7 2 1 ½ 0
5 PK dag 8 Tabeller nedan anger lämpligt antal tabletter per vecka framgent
  < 1,8 16 13 10 6 4
  1,8-2,4 14 11 8 5 3
  2,5-3,0 12 9 7 4 2
  3,1-3,5 10 7 5 3 1
  > 3,5 8 6 4 2 0
6 Nästa PK-kontroll Dag 12 Dag 15


Högriskpatienter

Högriskpatienter bör snabbt komma upp i terapeutiskt PK. Vid låg blödningsrisk används schablon enligt nedan (Kovacs). 83% nådde terapeutiskt PK dag 5 med denna regim (4). Hos högriskpatienter med förmodad hög blödningsrisk kan insättningen ske enligt danskarnas lågriskschablon ovan, vilket sannolikt ger mindre risk för höga PK-värden. Lågriskstrategin kan också användas om det av praktiska skäl inte går att få ett PK dag 3.

Glöm inte att patienter som behandlas för venös tromboembolism skall ha lågmolekylärt heparin till PK ligger terapeutiskt och minst 5 dagar.

Följande tabell är en omräkning från Kovacs (4):


1 PK dag 1 som utgångsvärde  
2 Tabl dag 1-2 4  
3 PK dag 3 < 1,3 1,3-1,4 1,5-1,6 1,7-1,9 2,0-2,2 2,3-3,0 > 3,0
4 Tabl dag 3-4 6, 6 4, 4 4, 2 2, 2 1, 1 0, 1 0, 0
5 PK dag 5 Tabl dag 5, 6 och 7
  < 2,0

6, 6, 6

3, 3, 3

2, 2, 2

1, 1, 1

  2,0-3,0

3, 2, 3

2, 2, 2

1, 2, 1

1, 0, 1

  3,1-3,5

0, 2, 2

1, 1, 1

0, 1, 0

0, 1, 0

  > 3,5

0, 0, 1

0, 1, 1

0, 0, 1

0, 0, 1

6 PK dag 8              


Följsamhetsproblem

 

Bristande complience vid AVK-behandling får misstänkas vid

  • Uteblivna PK-prover och/eller
  • PK-värden utanför terapeutiskt intervall vid upprepade tillfällen utan rimlig förklaring.


Orsaken kan exempelvis vara

  • Kognitiva problem (förståndshandikapp, demensutveckling).
  • Missbruksproblem
  • Motivationsproblem
  • Kommunikationsproblem (missuppfattning, språkproblem).


När problemet uppmärksammats kontaktas patienten för diskussion om tänkbar orsak och möjlig åtgärd. Det kan vara lämpligt att engagera någon anhörig, kanske också någon vårdpersonal, ex distriktssköterska och behandlande läkare.


Åtgärder vid följsamhetsproblem kan vara

  • Att förnya informationen till patienten om AVK-behandlingen och göra upp ett kontrakt om noggrann följsamhet, täta PK-kontroller och uppföljning efter en kort tid.
  • Att använda hjälpmedel för dosering, exempelvis dosett.
  • Att koppla in anhörig eller vårdpersonal för hjälp med och vid behov övervakning av medicineringen.
  • Att övergå till annan behandling, exempelvis lågmolekylärt heparin vid behandling av venös tromboembolism eller ASA vid förmaksflimmer.
  • Att avsluta behandlingen.


Åtgärder vid lågt PK


AVK-sköterskan kontaktar vid behov patienten för att efterforska orsak till det låga PK-värdet. Vanliga orsaker till lågt PK-värde är bristande complience, nyinsatt medicin, naturläkemedel eller intag av vitamin-K rik föda (ex jordgubbar, kål etc).

 

Lågmolekylärt heparin

Lågmolekylärt heparin ges endast till högriskpatienter och om PK < 1,8 enligt nedanstående tabell.


PK-värde Läkemedel Dos
1,6-1,7 Inj Fragmin 25000 E/mlInj Innohep 10 000 E/ml 0,2 ml (=5000 E) sc x 10,45 ml (4500 E) sc x 1
1,3-1,5 Inj Fragmin 25000 E/mlInj Innohep 10 000 E/ml 0,2 ml (=5000 E) sc x 20,45 ml (=4500 E) sc x 2
< 1,3 Inj Fragmin 25000 E/mlInj Innohep 10 000 E/ml 200 E/kg sc x 1*175 E/kg sc x 1
*Den maximala engångsdosen bör ej överstiga 18 000 IE


Lågmolekylärt heparin behöver ej ges till lågriskpatienter.

Dosreduktion bör övervägas hos patienter med nedsatt njurfunktion (om kreatinin 200-400 mmol/L skall dosen reduceras med 25%, om kreatinin > 400 mmol/L individuell dosering) eller trombocytopeni med trombocytantal < 30-50 x 109.


Waran

Höj Warandosen för att komma upp i PK. Ordinarie dos och aktuellt PK får avgöra hur kraftig höjning som krävs. Den kliniska situationen får avgöra om det räcker med en extrados Waran eller om även veckodosen skall höjas. Högriskpatienter bör snabbt nå terapeutisk nivå då denna skall bekräftas eller förmodas uppnås innan LMWH kan utsättas. Lågriskpatienter behöver inte komma terapeutiskt lika brådskande.

Eventuellt kan nedanstående tabell (1) användas som utgångspunkt men behandlingen måste alltid individualiseras enligt ovan.


PK-värde Warandosering
1,5-1,8 ½-1 extra dagsdos Waran.
1,3-1,4 1½ – 2 extra dagsdoser Waran.
< 1,3 1 extra dagsdos Waran i 2 dagar.


Nytt PK-värde

Hos högriskpatienter kontrolleras PK efter några dagars förhöjd Warandos tills PK ligger terapeutiskt. Maximal waraneffekt brukar erhållas två dagar efter höjd dos. Lågriskpatienter kan med fördel kontrollera PK efter en vecka.

Om orsaken till det låga värdet är säkerställd kan man efter uppnått terapeutiskt värde återinsätta ordinarie doser med ny PK-kontroll efter en vecka.  


Åtgärder vid högt PK eller Waranblödning


Reversering av AVK-läkemedels antikoagulativa effekt

K-Vitamin

Preparatet heter Konakion® och finns som 10 mg:s tabletter eller injektionsvätska 10 mg/ml. Injektionsvätskan kan ges peroralt droppad på sockerbit.

Effekten av Konakion ses efter c:a 4-6 timmar och blir maximal c:a 24 timmar efter tillförsel. Effekten är dosberoende. En onödigt hög dos kan medföra långdragna problem med inställning av Warandosen och en tablett på 10 mg kan ge resistens mot Waran i mer än en vecka.

Vanligen är 2 mg tillräckligt för att minska ett terapeutiskt PK (2,0-3,0) till < 1,5 på c:a 12-16 timmar (5).


Protrombinkomplexkoncentrat

Preparatet heter Ocplex (500 IE/förpackningsenhet, 20 ml) och innehåller K-vitaminberonde koagulationsfaktorer (II, VII, IX och X). En förpackning (500 IE) kostar 3617 kr. Injektionshastigheten är 2-3 ml/min. Ocplex har fördelen jämfört plasma att det inte ger volymsexpansion. Effekten sätter in omedelbart och avtar efter 6-8 timmar. 10 E Ocplex motsvarar 10 ml plasma (6).

Ocplex doseras efter kroppsvikt i dosen 10-30 IE/kg, avrundat till hel förpackning, beroende på PK och situationens art. I nedanstånde lalthund anges ungefärliga doser som krävs för normalisering av PK (< 1,5) vid olika utgångsnivåer. Överskrid ej dosrekommendationerna då hög dosering medför trombosrisk. Vanligen ges 1500 E som första dos, därefter kontrolleras PK (5 minuter efter avslutad injektion) och vid behov ges ytterligare Ocplex (5). I FASS finns en mer exakt tabell (reversering till nivåer ≤ 1,2 inom 1 timme) som dessvärre är något omständigare att använda.


Doseringslathund Ocplex för reversering av PK (7) 

Kroppsvikt                         PK <2               PK 2-3            PK >3
40-60 kg                500 IU                  1000 IU            1500 IU
60-90 kg                1000 IU                 1500 IU            2000 IU
>90 kg                  1500 IU                 2000 IU            2500 IU


Plasma

Färskfryst plasma och färsk plasma är likvärdiga med Ocplex vid AVK-reversering. Nackdelen med plasma är den stora volym som krävs (10-30 ml/kg kroppsvikt) för att reversera Waraneffekten vilket är svårt att tillföra under kort tid och ger en volymsbelastning för patienten. Förberedelserna med blodgruppering och bastest samt upptining av frusen plasma är också tidsödande.

Effekten sätter in så snart all plasma är given och avtar successivt efter c:a 6 timmar. Effekten är vanligen helt borta efter c:a 10 timmar (5).

10 ml/kg ger en sänkning av PK motsvarande 2,4 till 1,7 (8) och från 7 till 4 (6). 25 ml/kg behövs för att sänka PK från 4 till 1,6 (6).

 

Åtgärder vid för högt PK

Poliklinisk patient utan blödningstecken (5)

Laboratoriet i Östersund larmar akut vid PK > 6,0.

Vid förhöjt PK tas alltid kontakt med patienten, dels för att utreda varför PK är högt och dels för att kontrollera att patienten mår bra. Vanliga orsaker till högt PK är följsamhetsproblem, nyinsatt läkemedel, högt alkholintag och utlandsresa. Vid nedsatt allmäntillstånd med dåligt matintag stiger PK. Vidare kan malignitet, nedsatt leverfunktion, infektion, feber och hjärtsvikt ge stegrat PK.

Om patienten mår bra ges ordinationer enligt nedan och patienten uppmanas att söka akut vid tecken till blödning. Vid stor fallrisk eller bristande complience bör patienten hänvisas till medicinakuten. Glöm inte lågmolekylärt heparin till högriskpatienter om PK efter åtgärder sjunker under terapeutisk nivå.


Warandosering vid förhöjda värden enligt Läkemedelsverket, Hunskår och VISS.nu (5, 9, 10).

PK Akut åtgärd
 > 7,9 Håll kontakt med patienten.
Ge Konakion 2-3 mg peroralt eller intravenöst.Uppehåll med Waran i 2 (tre om helg föreligger) dagar, därefter nytt PK och ny dosering.
6,0 – 7,9 Håll kontakt med patienten.
Ge Konakion 2 mg peroralt vid bedömd hög blödningsrisk.Uppehåll med Waran i 2 dagar, därefter nytt PK och ny dosering.
5,0 – 5,9 Håll kontakt med patienten.
Gör uppehåll med Waran i (1-) 2 dagar, därefter nytt PK och ny dosering.
4,0 – 4,9 Gör uppehåll med Waran i 1 (-2) dgr.Nytt PK kan kontrolleras efter en vecka.
3,5 – 4,0 Justera dosen med ledning av ordinarie doser (½ dos eller uppehåll 1 dag).Nytt PK kan kontrolleras efter en vecka.


Grunddosen justeras med ledning av ordinarie doser och orsak till det förhöjda PK-värdet.


Högt PK hos poliklinisk pat med blödning

Vid pågående blödning skall patienten alltid hänvisas till medicinakuten för bedömning. 


Högt PK hos inneliggande patient med nedsatt födointag eller hög blödningsrisk (5)

  • Överväg uppehåll med Waran tills patientens tillstånd förbättrats.
  • Överväg att ersätta Waranbehandling med lågmolekylärt heparin när PK sjunkit.
  • Överväg Konakion vid PK > 3,0.


Behandling vid allvarlig blödning (5)

Allvarlig blödning defineras som en symptomatisk blödning som drabbar vitala orgoan och funktioner såsom hjärnan, andningsvägarna, ryggmärg, muskel (kompartmentsyndrom) samt gastrointestinalkanalen.


Vanligen krävs att PK minskas till < 1,5 för att blödningen skall avstanna.


Akut reversering av Waraneffekt

  1. Ge Injektion Ocplex 10-30 IE/kg, avrundat till hel förpackning, beroende på PK och situationens art. Använd gärna lathunden under rubriken ”Reversering av AVK-läkemedels antikoagulativa effekt”. Den totala dosen vid första injektionen behöver sällan överstiga 1500 E (11). Om Ocplex inte finns tillgängligt kan plasma (20-30 ml/kg) ges istället.
  2. Ge samtidigt Inj Konakion, 10 mg/ml, 10 mg iv.
  3. Kontrollera PK. Om PK > 1,5 ges ytterligare Ocplex 500 (-1000) E.
  4. Kontrollera PK igen. Om PK fortfarande är för högt kontaktas koagulationsjour (Karolinska, Solna eller Malmö).


Effekten av Ocplex avtar efter 6-8 timmar. Effekten av givet Konakion kommer successivt efter 4-6 timmar och har maximal effekt efter c:a 24 timmar.


Fortsatta kontroller

  • Följ PK dagligen. Ge 2 mg Konakion i uppprepade doser vid kvarvarande Waraneffekt.
  • Starta aldrig med lågmolekylärt heparin förrän blödningen är under kontroll.


Behandling vid mindre allvarlig blödning (5)

Mindre allvarlig blödning kan exempelvis vara muskel-, näsblödning, hematuri och stora hematom.

Sätt tillfälligt ut Waran. Kontrollera PK. Om terapeutiskt PK görs uppehåll med Waran 1-2 dygn. Om PK > 3,9 görs uppehåll med Waran 2 dygn och 2 mg Konakion ges. Undantagsvis, vid behov av snabbare blodstillning kan dessutom Ocplex eller plasma ges.


Hantering av Waran och antitrombotika i samband med kirurgi


Rekommenderade intervall för PK vid vissa ingrepp


Ingrepp Rekommenderat PK
Ingrepp där terapeutiskt PK accepteras 2,0 – 3,0
Kataraktkirurgi 2,0 – 3,0 (5, 10)
Endoskopi utan biopsi < 3,1 (5, 10)
Benmärgspunktion 2,0-2,5 (8)
Bronkoskopi med sköljprov 2,0-2,5 (8)
Konservativ behandling hos tandläkare 2,0-3,0 (8)
Rotfyllning (Endodonti) 2,0-3,0 (8)
Implantatkirurgi hos tandläkare 2,0-3,0 (8)
Tandextraktion kombinerat med tranexamsyra lokalt 2,0 – 2,5 (5)
Depuration (tandhygienist) 2,0-3,0 (8)
Mindre kirurgi 1,8 – 2,0
Tandextraktion utan möjlighet till lokal hemostas 1,8 – 2,0 (2)
Hudbiopsi 1,8 – 2,0 (2)
Hudexcisioner 1,8 – 2,0 (2), < 2,1 (11), 2,0-2,5 (8)
Ascitestappning < 1,9 (11), 1,5-1,9 (8)
Intramuskulära injektioner < 2,1, < 1,9 (11)
Medelstor och stor kirurgi 1,5 – 1,8
Leverbiopsi < 1,6 (5, 10, 11)
Njurbiopsi < 1,6 (5, 10, 11)
Punktion av tumörer eller abcesser < 1,6 (11)
Benmärgsbiopsi 1,5-1,9 (8)
Endoskopi med biopsi < 1,6 (5, 11)
Rak esofagoskopi 1,5-1,9 (8)
Direkt laryngoskopi 1,5-1,9 (8)
Bronkoskopi < 1,7 (11)
Ledpunktion < 1,9 (5, 10), 1,5-1,9 (8)
Pleurapunktion < 1,9 (5, 10), 1,5-1,9 (8)
Bukkirurgi 1,5 – 1,8 (2)
Små bukingrepp 1,5-1,9 (8)
Liten bröst- och mjukdelskirurgi 1,5-1,9 (8)
Prostatakirurgi 1,5 – 1,8 (2), < 1,5 (8)
Ortopedisk kirurgi (Cave: KEDA!) 1,5 – 1,8 (2), < 1,5 (8)
PCI 1,5-1,9 (8)
Angiografi 1,5-1,9 (8)
Pacemakerinläggning 1,5-1,9 (8)
EMG 1,5-1,9 (8)
Omfattande tandextraktioner 1,5-1,9 (8)
Större operationer och särskilda ingrepp < 1,5 (11) 
Lumbalpunktion < 1,5 (5, 8)
Regional anestesi* Bör undvikas (5). < 1,5 (11)
Större bukingrepp < 1,5 (8)
Laparoskopisk kirurgi < 1,5 (8)
Kärlkirurgi < 1,5 (8)
Övriga öron- och ögonoperationer < 1,5 (8)
Gynekologisk kirurgi < 1,5 (8)
Plastikkirurgi < 1,5 (8)


*Ryggbedövning ges tidigast 10 timmar efter injektion med lågmolekylärt heparin (LMWH).


Åtgärder inför elektiv kirurgi

Vänta helst tills 3 mån efter färsk trombos (DVT eller Lungemboli), emboli från förmaksflimmer (TIA, stroke, annan embolisering) eller operation med mekanisk klaff då risken för tromboemboliska komplikationer då minskar.

Observera att AVK-mottagningen ibland gör avsteg från nedanstående scheman. Förutsatt att PK-värdet operationsdagen ligger inom rekommenderat intervall utgör inte andra ordinationer än nedanstånde kontraindikation för kirurgi.

I tabellerna nedan anges dosering för såväl Fragmin som Innohep. Använd det läkemedel av de två som finns tillgängligt.

Observera särskilt

  • Waran får ej återinsättas så länge patienten smärtlindras med KEDA.
  • Lågmoleklärt heparin får senast ges 12 timmar före och tidigast 6 timmar efter operationen/ingreppet.
  • Waran återinsätts inte förrän patienten kan äta postoperativt. I väntan används lågmolekylärt heparin.


Dosjusteringar för att nå PK < 2,4 operationsdagen

  Preop       OP-dagen Postop
Dag* – 6-9 -3 -2 -1 0 1 och framåt
Åtgärd PK-prov(2-3)       PK-prov.Op om PK < 2,4.  
Waran Ordinarie dos Minskning med 25% Minskning med 25% Ordinarie dos Ordinarie dos  Individuell ordination via AVK-mottagningen.
Innohep         4500E x 1 sc om PK < 1,8.4500E x 2 sc om PK < 1,6 och högriskpatient.Fortsätt Innohep tills PK > 1,7.
Fragmin         5000E x 1 sc om PK < 1,8.5000E x 2 sc om PK < 1,6 och högriskpatient.Fortsätt Fragmin tills PK > 1,7.
*Om pat har en underhållsdos av Waran understigande 1 tabl/dag reduceras Warandosen med 25% även dag -4.


Dosjusteringar för att nå PK 1,8-2,0 operationsdagen

 

Preop

OP-dagen

Postop

Dag* – 6-9 -3 -2 -1 0** 1 2 3
Åtgärd PK-prov(2-3)       PK-provOp om PK < 2,1.     PK-prov
Waran Ord. dos Halverad Dos Halverad Dos Halverad Dos Normal Warandos + 1 extra dagsdos Ord. dos Ord. dos Ordination via AVK-mottagningen
Innohep         4500E x 1 sc om PK < 1,8.4500E x 2 sc om PK < 1,6 och högriskpatient.Fortsätt Innohep tills PK > 1,7.
Fragmin         5000E x 1 sc om PK < 1,8.5000E x 2 sc om PK < 1,6 och högriskpatient.Fortsätt Fragmin tills PK > 1,7.
*Om pat har en underhållsdos av Waran understigande 1 tabl/dag halveras även Waran dag -4.


Dosjusteringar för att nå PK 1,5-1,8 operationsdagen

 

Preop

OP-dagen

Postop

Dag* – 6-9 -3 -2 -1** 0*** 1*** 2***
Åtgärd PK(2-3)      PK PKOp om PK < 1,9.Om PK > 1,8 ge plasma 10 ml/kg kroppsvikt. PK PK
Waran Ord. dos 0 Halverad dos Halverad dos 1,5 x ordinarie dos.Cave KEDA! 1,5 x ordinarie dos. Ordinarie dos.
Innohep   4500 E x 1 till högriskpatienter 4500E x 1 sc om PK < 1,8.4500E x 2 sc om PK < 1,6 och högriskpatient.Fortsätt Innohep tills PK > 1,7.
Fragmin   5000 E x 1 till högriskpatienter 5000E x 1 sc om PK < 1,8.5000E x 2 sc om PK < 1,6 och högriskpatient.Fortsätt Fragmin tills PK > 1,7.
*Om pat har en underhållsdos av Waran understigande 1 tabl/dag utsättes även Waran dag -4, om pat har en underhållsdos understigande ½ tabl/dag utsättes även Waran dag -5 (5).** Överväg Konakion såsom vid akut kirurgi (behandling som kan vänta 12 timmar) om inte PK förväntas sjunka till adekvat nivå operationsdagen (7).***Operatör/medicinskt ansvarig läkare bedömer när det med hänsyn till blödningsrisk är lämpligt att återinsätta Waran. OBS! Waran skall ej återinsättas till patienter som har epiduralkateter (KEDA)!


Dosjusteringar för att nå PK < 1,5 operationsdagen

 

Preop

OP-dagen Postop  
Dag* – 6-9 -3 -2 – 1** 0*** 1*** 2***
Åtgärd PK(2-3)      PK PKOp om PK < 1,5.Om PK > 1,4 ge plasma 10 ml/kg kroppsvikt. PK PK
Waran Ord. dos 0 0 0 1,5 x ordinarie dos. Cave KEDA! Ordinarie dos.
Innohep   4500E x 1 sc till högriskpatienter 4500E x 1 sc om PK < 1,8.4500E x 2 sc om PK < 1,6 och högriskpatient.Fortsätt Innohep tills PK > 1,7.
Fragmin   5000E x 1 sc till högriskpatienter  5000E x 1 sc om PK < 1,8.5000E x 2 sc om PK < 1,6 och högriskpatient.Fortsätt Fragmin tills PK > 1,7.
*Om pat har en underhållsdos av Waran understigande 1 tabl/dag utsättes även Waran dag -4, om pat har en underhållsdos understigande ½ tabl/dag utsättes även Waran dag -5 (5) eller från dag -5 till -7 (8).** Överväg Konakion såsom vid akut kirurgi (behandling som kan vänta 12 timmar) om inte PK förväntas sjunka till adekvat nivå operationsdagen (7).***Operatör/medicinskt ansvarig läkare bedömer när det med hänsyn till blödningsrisk är lämpligt att återinsätta Waran. OBS! Waran skall ej återinsättas till patienter som har epiduralkateter (KEDA)!


Behandling inför omedelbar kirurgi som kräver god hemostas (PK < 1,5) (5, 11)

Akut reversering av Waraneffekt

  • Följ anvisningarna under rubriken ”Behandling vid allvarlig blödning”.

Fortsatta kontroller

  • Postoperativt följes PK-värdet var 12:e tim (11) och Waran kan återinsättas när KEDA:n är avvecklad, patienten kan äta och blödningsrisken är låg.
  • Glöm inte att ordinera lågmolekylärt heparin (LMWH) som trombosprofylax när PK är subterapeutiskt på sedvanligt sätt och förhöjd profylax till högriskpatienter. LMWH skall dock ges först när pat är stabil ur blödningssynpunkt. Diskutera med narkosläkare.


Behandling inför operation som kan vänta 12 timmar (5, 11)

Reversering av Waraneffekt

  1. Kontrollera PK.
  2. Ge vid behov Konakion 10 mg/ml, 2-5 mg iv till högriskpatienter och 5-10 mg till lågriskpatienter beroende på PK och klinisk situation. Vanligen räcker 2 mg för att minska ett PK 2,0-3,0 till under 1,5 på 12-16 timmar. En för hög dos av Konakion ger långdragna problem med titrering av Waran-dosen. Konakion kan med fördel ges redan på akutmottagningen om operation planeras dagen efter.
  3. Kontrollera PK, tidigast 10 timmar efter behandlingen.
  4. Komplettera vid behov omedelbart före operationen med Ocplex alternativt Plasma efter samråd med narkosläkare.

Fortsatta kontroller

  • Postoperativt följes PK-värdet minst var 24:e tim och Waran kan återinsättas förutsatt att KEDA:n är avvecklad, patienten kan äta och blödningsrisken är låg.
  • Glöm inte att ordinera lågmolekylärt heparin (LMWH) som trombosprofylax när PK är subterapeutiskt på sedvanligt sätt och förhöjd profylax till högriskpatienter. LMWH skall dock ges först när pat är stabil ur blödningssynpunkt. Diskutera med narkosläkare.


Antitrombotika i samband med elektiv kirurgi

Acetylsalicylsyra (Trombyl®) hämmar förvisso trombocyten irreversibelt och dess överlevnad är 14 dagar men trombocyter återbildas i snabb takt och koncentrationen av funktionella trombocyter är vanligen tillräcklig för att återställa hemostasen efter redan 48 tim (12). Återhämtningstiden till normal hemostas efter utsättning av Klopidogrel (Plavix®) är längre, 5-7 dagar (12).

Antitrombotika (Trombyl el Plavix) utsättes ej i samband med kirurgi som accepterar PK > 1,7 (2). Vid ingrepp som kräver PK < 1,8 kan nedanstånde tabell ge vägledning. I varje enskilt fall måste en individuell bedömning göras där risk vägs mot nytta.

Patienten bör bara opereras på vitalindikation vid pågående kombinationsbehandling (12). Pågående kombinationsbehandling kontraindicerar ryggbedövning (12).


Risk för återinsjuknande i kardiovaskulär sjukdom efter avbrytande av preventiv behandling (ASA eller Klopidogrel), modifierat efter Lagerkranser (12)*
  Liten Stor Extrem**

Klinisk situation

Angina pectoris  Stabil Instabil angina  
Efter hjärtinfarkt och coronar intervention.   > 6 veckor < 6 veckor
Efter läkemedelsstent    > 1 år < 1 år
Efter stroke   > 4 veckor < 4 veckor

Preoperativ utsättning

Lågdos-ASA (75-160 mg) Utsätt 3 dagar före operation. Utsätt 24 tim inför vanlig elektiv kirurgi.Utsätt 3 dagar före intrakraniell neurokirurgi  
Lågdos-ASA (75-160 mg) + Klopidogrel (75 mg)   Utsätt Plavix 5-7 dagar och ASA 24 tim inför elektiv kirurgi. Operation endast på vitalindikation.Utsätt preparaten 24 tim inför elektiv kirurgi.Om risk för instängd blödning***, utsätt Plavix 5-7 dagar och ASA 24 tim inför kirurgi.
Återinsättande Återinsätt behandlingen postoperativt dag ett vid god hemostas (12). Detta gäller även vid samtidig trombosprofylax med LMWH (12). 
*Tabellen är endast avsedd som vägledning, all handläggning måste ske individuellt där risk vägs mott nytta.** Patienter med extrem risk skall alltid handläggas i samråd med specialist.***Med instängd blödning avses blödning i slutet hålrum som kan vålla allvarliga sequele, t.ex. intrakraniellt, intraspinalt eller i bakre ögonkammaren.


Waranhantering i särskilda situationer


Graviditet och amning

För information om Waran under graviditet och amning se särskilt PM.


Stora menstruationsblödningar

Vid stora blödförluster i samband med menstruation kan tabl Cyklocapron 500 mg ges i dosen 2-3 tabl 3-4 ggr dagligen i 3-4 dagar när menstruationen är som rikligast. Detta gäller oberoende av indikation för AVK-behandling.

Cyklokapron bör ej användas första månaden efter större trombemboli och är kontraindicerat vid hematuri. Vid njursvikt se FASS.


Malignitet

Vid malignintet ökar vanligen blödningsrisken samtidig som tumörsjukdomen i sig ofta påverkar såväl allmäntillstånd som metabolisering av AVK-läkemedel, vanligen med stigande PK som följd. Vidare kan en eventuell cytostatisk behandling av grundsjukdomen påverka PK. Därför rekommenderas LMWH i första hand till dessa patienter.


Referenser


  1. Stigendal L, Eriksson H, Lapidus L, Taghavi A, Hellgren M, Baghaei F, Vårdprogram för venös tromboembolism och antikoagulantiabehandling hos vuxna. 2009, Sahlgrenska universitetssjukhuset.
  2. Friberg B, Mooe T, PM för antikoagulantia och antitrombotika i samband med kirurgi. 2005: Östersund.
  3. Kristensen S, Jensen E, Hansen A:
  4. Kovacs M, Rodger M, Anderson D: Comparison of 10-mg and 5-mg Warfarin Initiation Nomograms Together with Low-Molecular-Weight Heparin for Outpatient Treatment of Acute Venous Thromboembolism. Ann Intern Med 2003;138:714-719
  5. Läkemedelsverket: Profylax mot och reversering av blödning orsakad av antivitamin-K (AVK)-läkemedel – Behanldingsrekommendation. 2006;
  6. Holm L, Agert G, Elm G, Hellberg K, Hårdemark H, Kvidal P, Nicol P, Roussine V, Stafberg C, Svennberg L, Toss H, Wahlström B: Riktlinjer för antikoagulationsbehandling av patienter med mekanisk klaffprotes. 2001;
  7. Boetius J, Diskussion, G. Norrman, Editor. 2008: Östersund.
  8. Dahlman M, Rosberg L, Timberg I, Lindén E, Svensson P, Torstensson I, Zöller B, Vårdprogram för Antikoagulationsmottagningar i Södra sjukvårdsregionen.
  9. Hunskår S, Hovelius B: Allmänmedicin. 2 ed. Studentlitteratur, 2007.
  10. Viss.nu: Vårdprogram för antikoagulantiabehandling för södra storstockholm.
  11. Lindahl T, Riktlinjer för handläggningen av patienter med anti-vitaminK-behandling (AVK) inför operatione och diagnostiska ingrepp. 2007: Linköping.
  12. Lagerkranser M, Johnsson H, Ljungström K: Handläggning av trombocythämmande läkemedel inför operation – För tidig utsättning kan medföra allvarliga risker för patienten. Läkartidningen 2008;105:2188-2188